鈣蛋白酶與心血管疾病

葉婷婷 魏 盟

隨著人們生活水平的提高，心血管疾病的病死率逐漸增高，并成為全球關(guān)注的健康問(wèn)題。鈣蛋白酶(calpain)屬于半胱氨酸蛋白水解酶超家族成員。生理狀態(tài)下，calpain參與多種鈣離子調(diào)控的細(xì)胞程序，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞增殖、分化、凋亡、細(xì)胞膜融合和血小板激活。在病理狀態(tài)時(shí)，鈣蛋白酶活性異常增強(qiáng)，參與了老年癡呆癥、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、缺血和外傷性腦損傷、癌癥、白內(nèi)障、休克、糖尿病等許多病變［1］。在心血管疾病中，鈣蛋白酶被過(guò)度激活后參與了心肌缺血再灌注損傷、心力衰竭、糖尿病心肌病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。本文對(duì)鈣蛋白酶在心血管疾病中的作用做一綜述。

一、calpain的結(jié)構(gòu)及激活機(jī)制

calpain是由Gordon Guroff等在1964年首次發(fā)現(xiàn)的［2，3］。在人類(lèi)基因組中，有15種基因 Capnn(n=1，2，3，5～16)編碼鈣蛋白酶的同工酶，各種同工酶有不同的組織分布和功能。鈣蛋白酶1和鈣蛋白酶2在心血管疾病中發(fā)揮著重要功能，都是由80kDa(由Capn1和Capn2基因分別編碼)的催化亞基和30kDa(由Capn4基因編碼)的調(diào)節(jié)亞基組成。根據(jù)結(jié)構(gòu)，催化亞基分為4個(gè)(Ⅰ～Ⅳ)結(jié)構(gòu)域，調(diào)節(jié)亞基分為2個(gè)(Ⅴ～Ⅵ)結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)域Ⅰ和Ⅱ是蛋白酶核心，包含了催化三聯(lián)體的殘基:該活性位點(diǎn)的半胱氨酸在結(jié)構(gòu)域Ⅰ，組氨酸/天冬酰胺對(duì)在結(jié)構(gòu)域Ⅱ。結(jié)構(gòu)域Ⅲ包含兩個(gè)Ca2+連接位點(diǎn)和1個(gè)磷脂結(jié)合結(jié)構(gòu)，其中的C 2-樣結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為是通過(guò)特殊的靜電作用參與底物識(shí)別來(lái)調(diào)節(jié)鈣蛋白酶活性。結(jié)構(gòu)域Ⅳ有5個(gè)“EF手型”(EF hand)結(jié)構(gòu)，前4個(gè)“EF-手型”結(jié)構(gòu)含有Ca2+結(jié)合位點(diǎn)，第5個(gè)“EF-手型”結(jié)構(gòu)參與鈣蛋白酶的大、小亞基組成異質(zhì)二聚體。……