艾塞那肽在非糖尿病肥胖人群中應用的安全性*

牟倫盼 蔣建家 林振忠 蘇勁波 孫炳慶 莊玉君 明德松

（福建醫科大學附屬泉州第一醫院 泉州 362000）

艾塞那肽在非糖尿病肥胖人群中應用的安全性*

牟倫盼 蔣建家 林振忠 蘇勁波 孫炳慶 莊玉君 明德松

（福建醫科大學附屬泉州第一醫院 泉州 362000）

目的：探討艾塞那肽在非糖尿病肥胖受試者中應用的安全性。方法：以非糖尿病肥胖自愿者為研究對象，年齡＞18歲，體質指數（BMI）＞25 kg/m2，腰圍男＞90 cm，女＞85 cm。測定基線及應用艾塞那肽7 d后的空腹與早餐后2 h血漿血糖，行72 h動態血糖監測，每日8點指尖血糖監測。結果：29例受試者均完成臨床觀察。基線與艾塞那肽應用后，空腹血糖為（5.2±0.3）mmol/L與（4.7±0.3）mmol/L（P＜0.01），早餐后2 h血糖為（6.2±1.1）mmol/L與（5.9±1.0）mmol/L（P＞0.05），體重為（80.6±7.6）kg與（79.5± 7.7）kg（P＜0.01）；72 h連續動態血糖監測血糖低值3.1 mmol/L，血糖高值8.7 mmol/L。最常見不良事件為輕度或中度消化道癥狀，其中9例出現惡心、3例嘔吐、2例腹脹，另有3例頭暈，無嚴重低血糖事件發生。結論：艾塞那肽短期應用于非糖尿病肥胖人群低血糖風險小，主要不良事件為輕中度消化道癥狀。

艾塞那肽；肥胖；低血糖；不良事件

非糖尿病的肥胖患者存在不同程度胰島素抵抗，改善胰島素抵抗、控制體重為預防這類人群代謝綜合征發病和降低心腦血管風險的關鍵[1]。胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑艾塞那肽為一種新型降糖藥物[2]。研究顯示艾塞那肽在降血糖同時具有不同程度減輕糖尿病患者體重、控制食欲及改善胰島素抵抗的作用[3～4]。目前有關艾塞那肽在非糖尿病人群中應用的研究甚少，基于艾塞那肽存在葡萄糖濃度依賴性降糖作用，本研究擬初步探討艾塞那肽在非糖尿病肥胖受試者中應用的安全性，為艾塞那肽在非糖尿病肥胖人群中的應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 以2011年4月～2012年1月在福建醫科大學附屬泉州第一醫院就診的非糖尿病肥胖自愿者為研究對象，納入標準：年齡＞18歲，體質指數（BMI）＞25 kg/m2，腰圍男性＞90 cm、女性＞85 cm，空腹血糖＜6.1 mmol/L，餐后2 h血糖＜7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.0%，無糖尿病史及降糖類藥物服用史。排除標準：對試驗藥物出現或有可疑過敏反應者；心、肝、腎功能不全者；高血壓未控制者；存在血液或任何可能影響試驗結果的疾病者；孕婦、哺乳期、有妊娠計劃的婦女及近期曾應用減肥藥物者。研究方案獲得當地倫理委員會批準，遵循赫爾辛基宣言和藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）指導原則，試驗開始前征得受試者同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 由專職人員培訓指尖血糖監測、動態血糖儀使用、艾塞那肽（美國禮來制藥公司，劑型分別為5 μg與10 μg）注射技術。于第1、2日早晚餐前30 min皮下注射艾塞那肽5 μg，2次/d；第3、4、5、6、7日早晚餐前30 min皮下注射艾塞那肽10 μg，2次/d；第8日早餐前30 min皮下注射艾塞那肽10 μg。起始3 d應用動態血糖監測系統（CGMS）（美國美敦力公司）進行連續72 h動態血糖監測，采用強生穩豪血糖儀監測8點指尖血糖（測指尖毛細血管血糖），即三餐前、三餐后2 h、10 Pm、3 Am，三餐規律進食，如無低血糖發生，禁止加餐。試驗期間維持原降壓、調脂、運動方案，不服用其他可能影響受試者體重及血糖的藥物。

1.3 觀察指標 測定基線身高、體重、腰圍、血壓，腹腔內外脂肪面積（空腹狀態下行腹部螺旋CT掃描計算得出），HbA1c，空腹及早餐后2 h血漿血糖、胰島素及C肽，血脂、肝功、腎功、血同型半胱氨酸（Hcy）、血淀粉酶、脂肪酶；測定艾塞那肽應用7 d后即第8日空腹及早餐后2 h血漿血糖，血淀粉酶、脂肪酶。通過觀察不良事件、低血糖事件評估安全性。

1.4 統計學分析 應用SPSS13.0統計軟件進行統計分析，計量資料以(±s)表示，治療前后比較采用配對t檢驗。計數資料采用構成比進行統計描述，采用χ2檢驗進行統計分析。所有統計檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口統計學及臨床特征 共29例受試者進入臨床試驗，男16例，女13例，年齡（36±11）歲，HbA1c（5.6±0.3）%，腰圍（101.1±8.5）cm，BMI（29.5±3.5）kg/m2，腹腔內脂肪面積（211±50）cm2，皮下脂肪面積（212±64）cm2。29例受試者均完成為期7 d的臨床用藥觀察。

2.2 血糖及體重變化 見表1。艾塞那肽應用7 d后，空腹血糖、體重較基線水平下降，餐后2 h血糖與基線水平相比差異無統計學意義。29例受試者72 h連續動態血糖監測血糖最低值為3.1 mmol/L，血糖最高值為8.7 mmol/L。

表1 基線及用藥后血糖、體重變化 (±s)

表1 基線及用藥后血糖、體重變化 (±s)

基線時 用藥7 d后 tP空腹血糖(mmol/L)餐后血糖(mmol/L)體重（kg）5.2±0.3 6.2±1.1 80.6±7.6 4.7±0.3 5.9±1.0 79.5±7.7 6.82 2.01 6.13＜0.01＞0.05＜0.01

2.3 不良事件 最常見不良事件為輕度或中度消化道癥狀，其中9例出現惡心，3例嘔吐，2例腹脹；其他不良事件為3例出現頭暈，于首劑應用艾塞那肽時即出現，可耐受繼續用藥，隨后癥狀緩解。無嚴重低血糖事件發生。用藥前后血淀粉酶、脂肪酶差異無統計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

GLP-1主要由位于回腸和結腸的L細胞合成和分泌，作用部位包括胰腺β細胞和α細胞、胃腸道、中樞神經系統等[5]。艾塞那肽為GLP-1受體激動劑，可通過葡萄糖依賴性促胰島素分泌、抑制胰高血糖素、延緩胃排空、控制食欲等方式降血糖[6]。眾多研究顯示艾塞那肽在降糖同時可使糖尿病患者獲得控制體重、改善血脂譜等益處，艾塞那肽能否應用于血糖正常的肥胖人群并獲益尚缺乏循證醫學證據[7]。本試驗以血糖正常的肥胖患者為研究對象，于早晚餐前半小時皮下注射艾塞那肽，因艾塞那肽對非糖尿病人群血糖影響的資料尚少，為避免嚴重低血糖風險，艾塞那肽起始劑量定為5 μg，每日行8點指尖血糖監測，同時起始3 d予72 h連續動態血糖監測以了解血糖動態變化并避免遺漏低血糖事件。在不發生低血糖的情況下，本研究設定于試驗第3日起將艾塞那肽注射劑量增加到10 μg以了解艾塞那肽劑量增加對血糖的影響。本研究結果顯示：艾塞那肽應用7 d空腹血糖較基線水平下降，差異有統計學意義，用藥前后餐后血糖差異無統計學意義，增加艾塞那肽劑量后血糖較前無明顯波動，動態血糖監測顯示無嚴重低血糖事件發生，支持艾塞那肽葡萄糖依賴性降糖作用，有利于后續進一步延長研究時限。

與應用于糖尿病人群相似，其主要不良事件為輕度或中度消化道癥狀，表現為惡心、嘔吐、腹脹等；值得注意的是在將艾塞那肽劑量由5 μg增加為10 μg時部分受試者可再次出現上述不適，考慮不良事件的發生與艾塞那肽給藥劑量也存在相關性。本研究通過腹部CT測腹腔內外脂肪分布提示受試者內臟脂肪蓄積量大，此前研究表明內臟脂肪蓄積對機體的危害較皮下脂肪更大[8]，在肥胖的2型糖尿病患者中艾塞那肽治療后體重明顯下降，且以內臟脂肪蓄積較少為主[9]，本研究顯示短期應用艾塞那肽后非糖尿病肥胖受試者體重已開始下降，與Dushay等的結果存在一致性[10]。因研究時程有限，尚需后續進一步分析艾塞那肽對非糖尿病肥胖受試者體重、體脂分布、胰島素、胰島素抵抗、血脂譜、血同型半胱氨酸、血壓等指標的長期影響。

綜上，艾塞那肽短期應用于非糖尿病肥胖受試者無低血糖風險，主要不良事件為輕中度消化道癥狀及頭暈等。尚需進一步開展大規模、長周期的臨床試驗以評估艾塞那肽在非糖尿病肥胖人群中應用的安全性及有效性。

[1]Gokulakrishnan K,Deepa M,Monickaraj F,et a1.Relationship of body fat with insulin resistance and cardiometabolic risk factors among normal glucose-tolerant subjects[J].J Postgrad Med,2011,57(3): 184-188

[2]Bergenstal R,Lewin A,Bailey T,et al.Efficacy and safety of biphasic insulin aspart 70/30 versus exenatide in subjects with type 2 diabetes failing to achieve glycemic controlwith metformin and a sulfonylurea[J].Curr Med Res Opin,2009,25(1):65-75

[3]Horton ES,Silberman C,Davis KL,et al.Weight loss,glycemic control, and changes in cardiovascular biomarkers in patients with type 2 diabetes receiving incretin therapies or insulin in a large cohort database[J].Diabetes Care,2010,33(8):1 759-1 765

[4]Glass LC,Qu Y,Lenox S,et al.Effects of exenatide versus insulin analogues on weight change in subjects with type 2 diabetes:a pooled post-hoc analysis[J].Curr Med Res Opin,2008,24(3):639-644

[5]Kim MH,Lee MK.The incretins and pancreatic beta-cells:use of glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide to cure type 2 diabetes mellitus[J].Korean Diabetes J, 2010,34(1):2-9

[6]Anagnostis P,Athyros VG,Adamidou F,et a1.Glucagon-like peptide-1-based therapiesand cardiovasculardisease:looking beyond glycaemic control[J].Diabetes Obes Metab,2011,13(4): 302-312

[7]Horton ES,Silberman C,Davis KL,et a1.Weight loss,glycemic control,and changes in cardiovascular biomarkers in patients with type 2 diabetes receiving incretin therapies or insulin in a large cohort database[J].Diabetes Care,2010,33(8):1 759-1 765

[8]蔣建家,孫炳慶,莊玉君,等.體脂分布與代謝綜合征、頸動脈內膜中層厚度及尿白蛋白排泄率 [J].中華高血壓雜志,2009,17(11): 975-979

[9]蔣建家,牟倫盼,蘇勁波,等.艾塞那肽對口服降糖藥治療欠佳的肥胖2型糖尿病患者的療效及安全性 [J].中華糖尿病雜志,2011,3 (4):305-308

[10]Dushay J,Gao C,Gopalakrishnan GS,et a1.Short-term exenatide treatment leads to significant weight loss in a subset of obese women without diabetes[J].Diabetes Care,2012,35(1):4-11

The Safety of Exenatide Administered in Non-diabetic Obese Population

MOU Lun-pan,JIANG Jian-jia,LIN Zhen-zhong,SU Jin-bo,SUN Bing-qing,ZHUANG Yu-jun,MING De-song
(Quanzhou First Hospital Affiliated Fujian Medical University,Quanzhou 362000)

Objective:To investigate the initial safety of exenatide administered in Non-diabetic obese population.Methods: Non-diabetic obese volunteers,＞18 years old,BMI＞25 kg/m2,waistline (male＞90 cm and female＞85 cm).Baseline and 7 days after application of exenatide,fasting plasma glucose,2 h postprandial plasma glucose,and 72 h dynamic blood glucose were measured. Results:29 Cases completed the clinical observation.Baseline and after application of exenatide,the fasting plasma glucose were(5.2± 0.3)mmol/L and(4.7±0.3)mmol/L(P＜0.01).The 2 h plasma glucose were(6.2±1.1)mmol/L and(5.9±1.0)mmol/L(P＞0.05).The body weight were(80.6±7.6)kg and(79.5±7.7)kg(P＜0.01).The 72 h dynamic blood glucose monitoring shows the low-value was 3.1 mmol/L and the high-value was 8.7 mmol/L.The most frequent adverse events was mild or moderate alimentary symptoms,nausea 9 cases,vomiting 3 cases and abdominal distension 2 cases.Other adverse event was dizziness (3 cases).No hypoglycemia event. Conclusions:Exenatide short-term applied to non-diabetic obese population hasn’t the risk of hypoglycemia,mild to moderate alimentary symptoms is the main adverse events.

Exenatide;Obesity;Hypoglycemia;Adverse event

R589.2

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2014.02.001

福建省泉州市科技計劃項目（基金編號：2010Z21）

2013-12-13）