我院FOLFOX4方案治療胃腸道腫瘤致54例次不良反應分析

鄧玉琴，陸 超，何光照，張明珠，羅卓卡（蘇州大學附屬常州腫瘤醫院，江蘇常州 213001）

我院FOLFOX4方案治療胃腸道腫瘤致54例次不良反應分析

鄧玉琴＊，陸 超，何光照，張明珠，羅卓卡（蘇州大學附屬常州腫瘤醫院，江蘇常州 213001）

目的：探討FOLFOX4方案治療胃腸道腫瘤致不良反應（ADR）的特點，為臨床安全使用FOLFOX4方案化療提供科學依據。方法：回顧性統計和分析予FOLFOX4方案治療胃癌、結直腸癌患者致54例次ADR的相關情況。結果：54例次ADR中，患者中位年齡53歲；ADR關聯性評價為肯定的4例次、很可能的20例次、可能的30例次；以血液系統損害最多見；一般ADR 33例次，嚴重ADR 21例次，其中嚴重ADR有：白細胞計數減少9例次，血小板計數減少5例次，過敏反應4例次，瘙癢癥3例次；所有ADR經相應處理后均得以好轉或恢復正常。結論：FOLFOX4方案治療胃腸道腫瘤可能出現多種ADR，臨床需要掌握相關ADR的特點，及時采取相應的預防和治療措施，以減少ADR導致的危害。

FOLFOX4方案；胃腸道腫瘤；不良反應

以奧沙利鉑（Oxaliplatin，L-OHP）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-Fu）、亞葉酸鈣（Calcium Folinate，CF）3種藥物聯合組成的FOLFOX方案，有諸多組合方案。目前，國內圍繞L-OHP展開的藥品不良反應（Adverse drug reaction，ADR）臨床表現及其分析相關文獻較多[1-3]，但由于L-OHP在臨床中很少單獨使用，這些ADR報道存在一定局限性。圍繞FOLFOX4為研究對象的報道多為臨床試驗[4-5]，其中FOLFOX4方案導致的ADR雖然有所提及，但不夠詳細、具體。李志義等[6]于2013年在國內首次對FOLFOX方案治療結直腸癌的ADR展開論述，但未特別涉及到FOLFOX4方案用于胃癌的治療。本研究在前人研究成果的基礎上，結合我院FOLFOX4方案治療晚期胃腸道腫瘤的實際情況，通過分析所出現的ADR特點，為促進臨床安全使用FOLFOX4方案化療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料

收集2006年1月－2013年10月我院收治的48例胃癌、結直腸癌患者予FOLFOX4方案治療時出現的54例次ADR，就ADR基本情況、用藥情況、累及器官/系統及臨床表現、發生時間、嚴重程度及轉歸等分別進行統計。

1.2 評價方法

本組病例所涉及的器官/系統及臨床表現按《WHO藥品不良反應術語集》進行分類。另將ADR名稱及其等級按照美國國立癌癥研究院通用毒性標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC4.0版本）[7]進行評價。本組病例中℃度和℃度及以上均導致住院或住院時間延長，故列為嚴重ADR。

2 結果

2.1 ADR基本情況

54例次ADR中，男性26例次，女性28例次；胃癌32例次，結腸癌14例次，直腸癌8例次；年齡30～76歲，中位年齡53歲。54例次ADR均已經上報并被國家ADR監測中心接收。經江蘇省ADR監測中心關聯性評價為肯定的4例、很可能的20例、可能的30例。

2.2 用藥情況

54例次ADR患者均采用FOLFOX4化療方案，具體用法為：L-OHP 85mg/（m2·d），靜脈滴注2 h，d1；CF 25mg/（m2·d），靜脈滴注2 h，d1；5-Fu 400mg/（m2·d），靜脈推注，d1；5-Fu 600 mg/（m2·d），46 h持續靜脈泵入。14 d為一周期。

2.3 ADR累及器官/系統及臨床表現

54例次ADR中血液系統損害最多，共20例次。ADR累及器官/系統及臨床表現詳見表1（ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶）。

表1 ADR累及器官/系統及臨床表現Tab 1 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.4 ADR發生時間

54例次ADR中，皮膚ADR一般發生在化療的第6～9周期，并隨著化療周期的增加而加重；血液系統ADR一般發生在化療的第7～14天；消化系統和全身ADR在化療過程中和化療后均有發生；肝膽系統ADR發生與化療周期往往無明顯的相關性；神經系統ADR一般發生在化療6周期以后。

2.5 ADR的嚴重程度及轉歸

ADR的嚴重程度詳見表2。54例次ADR經對癥處理、支持治療、推遲或停止化療后，均得到了好轉或恢復正常。

表2 ADR的嚴重程度Tab 2 Severity of ADR

3 討論

L-OHP與5-Fu聯用時胃腸道反應、骨髓抑制作用更加明顯，還可能加重肝功能損害使ALT和/或AST升高；CF在增強5-Fu的抗腫瘤作用的同時，亦增加5-Fu的ADR[7]。而瘙癢癥、全身乏力、抑郁癥、月經紊亂由于不具有明顯特異性，因此筆者認為可能是3種藥物共同作用的結果。而出現過敏反應、感覺異常或發熱時很可能僅與L-OHP相關。但是，有些ADR也不能排除患者本身的其他因素所致。L-OHP、5-Fu、CF的ADR信息整理見表3[7]。

除疾病本身進展、經濟費用及其他原因停止化療外，日漸嚴重的神經毒性、過敏反應是制約FOLFOX4方案繼續使用的重要因素。如一般化療6周期時，L-OHP隨著劑量的累積，神經毒性發生率達80%～95%，臨床表現有四肢及口周的感覺異常及感覺性共濟失調、功能障礙等[8]。L-OHP致過敏反應多發生于化療的第7～10周期[9]。上述報道與本研究結果基本一致。皮膚ADR隨著化療周期的增加而加重，但是一般不會出現因皮膚及其附件的ADR而導致化療終止的情況。肝功能損害可能與方案中L-OHP單次總劑量有關。研究表明，FOLFOX4方案重度肝功能損害的發生率低于FOLFOX6方案[10]，因此對于既往出現過肝功能損害、肝臟代償能力差的患者，選擇FOLFOX4方案可能更有利。胃腸道反應在化療過程中和化療后均有可能發生，雖然5-羥色胺（HT）抑制劑已在臨床廣泛應用，但是L-OHP所致的延遲性嘔吐仍是一個問題。

表3 L-OHP、5-Fu、CF的ADR信息Tab 3 ADR information of L-OHP，5-Fu and CF

在進行FOLFOX4方案化療期間，為預防胃腸道反應，可在化療前預防性使用5-HT抑制劑格拉司瓊、托烷司瓊等，并建議患者飲食規律、清淡。為預防神經毒性，可輸注鈣鎂合劑，并在整個化療過程中囑患者避免進食冰冷食物、用冷水嗽口、接觸冰冷物品。如出現感覺異常等反應時，口服文拉法辛等治療。為預防骨髓抑制，出現輕度白細胞計數減少時采用地榆升白片、利可君等進行預防性治療；出現重度白細胞計數減少和/或血小板減少時，予重組人粒細胞刺激因子、重組人白介素-II等治療。當肝功能損害出現ALT和/或AST升高時，輸注還原型谷胱甘肽等保肝治療。出現過敏性休克時，予以糖皮質激素及腎上腺素等對癥處理。本研究統計的54例次ADR病例經上述處理后均得到好轉或恢復。

L-OHP導致的過敏反應除立即停止輸液、建立靜脈通道，注射腎上腺素、地塞米松、異丙嗪等常規治療方法外，文獻還推薦使用L-OHP脫敏治療協議[11]。為減少L-OHP誘發的神經毒性，推薦使用的神經保護劑有卡馬西平、加巴噴丁、文拉法辛、普瑞巴林及Xaliproden[11]。目前我院在治療L-OHP誘發的神經毒性時使用文拉法辛已經取得了一定的效果。

綜上所述，FOLFOX4方案治療胃腸道腫瘤可能出現多種ADR，臨床需要掌握這些ADR的特點，及時采取相應的預防和治療措施，減少ADR導致的危害。本研究對用FOLFOX4方案導致的54例次ADR進行分析，因未涉及到此階段的FOLFOX4方案用于治療胃腸道腫瘤的可能存在漏報的ADR病例，特別是℃度和℃度ADR，也未涉及到未出現ADR的病例，故對各種ADR的發生率不能作出統計。鑒于本研究的某些不足，筆者今后將對FOLFOX4方案治療引起的ADR開展更加細致和深入的研究。

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Analysis of 54 Cases of ADR Caused by FOLFOX4 Chem otherapy Regim en for Gastrointestinal Tumors in China

DENG Yu-qin，LU Chao，HE Guang-zhao，ZHANG M ing-zhu，LUO Zhuo-ka（Changzhou Tumor Hospital A ffiliated to Soochow University，Jiangsu Changzhou 213000，China）

OBJECTIVE：To provide scientific reference for clinical safe use of FOLFOX4 regimen through analyzing clinical feature of adverse drug reaction（ADR）caused by FOLFOX4 chemotherapy regimen for gastrointestinal tumors.METHODS：54 cases of ADR caused by FOLFOX4 regimen for gastric，colon and rectum cancer were analyzed retrospectively.RESULTS：Among 54 ADR cases，the age of patients was 53 in average；there were 4 cases of definite relevance，20 cases of probable relevance and 30 cases of possible relevance.The commonest injury was hematological system injury.There were 33 cases of common ADR and 21 cases of severe ADR；severe ADR included 9 cases of leukopenia，5 cases of thrombocytopenia，4 cases of anaphylactic reaction and 3 cases of pruritus.A ll ADRs were improved or cured after treatment.CONCLUSIONS：A variety of ADRsm ight occur w ith FOLFOX4 regimen in the treatment of gastrointestinal tumors.Clinical features of ADR need to be mastered and appropriate preventive and therapeutic measures should be taken to reduce the injury caused by ADRs.

FOLFOX4 regimen；Gastrointestinal tumors；Adverse drug reaction

R735；R969.3

A

1001-0408（2014）12-1113-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2014.12.20

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0519-69807005。E-mail：czxuesp@126.com

2013-11-15

2014-02-10）