肺表面活性物質聯(lián)合高頻振蕩通氣和吸入一氧化氮治療新生兒重度呼吸衰竭的臨床療效研究

戴立英，傅燕娜，張 健，王琍琍

在新生兒重癥監(jiān)護室(NICU)中，大多數(shù)呼吸衰竭患兒通過積極的氣道護理和常頻機械通氣后病情得到緩解，但也有部分嚴重呼吸衰竭患兒通過上述治療仍不能恢復正常氧合，對于這部分患兒，可采用高級呼吸支持技術，如補充肺表面活性物質(PS)、高頻振蕩通氣(HFOV)、吸入一氧化氮(iNO)、液體通氣及體外膜肺氧合(ECMO)等。PS、HFOV、iNO操作較簡單，成本也較低，近年來應用較多，但目前關于三者聯(lián)合使用的研究報道較少。本研究將PS、HFOV、iNO聯(lián)合應用于重度呼吸衰竭患兒的搶救，取得了較好效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2011年2月—2013年8月安徽省兒童醫(yī)院NICU收治的重度呼吸衰竭新生兒34例，均經常規(guī)呼吸支持治療無效，其中男24例，女10例；平均胎齡(34.5±3.5)周；平均體質量(2 343.5±820.9)g；入院日齡1～24 h；原發(fā)病：新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)18例，胎糞吸入6例，肺炎及敗血癥5例(包括遺傳代謝病3例)，窒息4例，Wilson-Mikity綜合征1例；合并癥：氣胸6例。重度呼吸衰竭診斷標準：常規(guī)機械通氣4 h以上，吸入氧濃度(FiO2)>0.50時動脈血氧分壓(PaO2)低于50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，經皮測動脈血氧飽和度(TcSaO2)低于0.85和/或動脈肺泡氧分壓比值(a/A)<0.22[1]。排除標準：嚴重多發(fā)畸形，機械通氣不足24 h，嚴重先天性心臟病，有持續(xù)傾向。

1.2 方法

1.2.1 基礎治療 所有患兒先進行常頻通氣，采用同步間歇指令通氣(SIMV)模式，當治療無效或效果欠佳、達到重度呼吸衰竭診斷標準并征得患兒家屬同意后采用PS、HFOV、iNO聯(lián)合治療，并繼續(xù)予以基礎治療，包括保溫、維持內環(huán)境穩(wěn)定、營養(yǎng)支持、防治感染、應用多巴胺等心血管活性藥物保證心血管功能穩(wěn)定等。

1.2.2 PS的應用 所有患兒在上機1 d內開始應用PS，選用意大利Chiesi制藥有限公司制造的豬肺表面活性物質(固爾蘇)，首次劑量為150～200 mg/kg，根據(jù)病情重復給藥1～3次，給藥間隔為6～12 h，最多給藥3次；通過無菌鼻飼管經氣管插管伸入到插管邊緣下，在氣管內滴入，每次滴注后氣囊加壓給氧1～2 min，給藥后禁止吸痰6 h。

1.2.3 HFOV的應用 采用Stephnie呼吸機高頻振蕩模式，實施肺復張策略，使右膈頂與第8、9后肋水平相當[2]。機械通氣超過7 d或發(fā)生肺氣漏(PAL)時，經皮血氧飽和度(SPO2)穩(wěn)定時右膈頂可以維持在第7、8后肋水平，調節(jié)平均氣道壓(MAP)至肺復張，頻率為9～12 Hz，調節(jié)FiO2使SPO2達到目標水平，震蕩幅度為看到胸部有較明顯的振動，適當調節(jié)頻率，使二氧化碳分壓(PaCO2)維持在目標水平。目標血氣值：SPO2為88%～95%，PaCO2為35～50 mm Hg。機械通氣超過7 d或合并支氣管發(fā)育不良(BPD)、PAL時，PaCO2容許升至65 mm Hg，但需保持血pH值>7.2。患兒氧合指標降低時則提高FiO2，每次0.05～0.10。患兒發(fā)生二氧化碳潴留時則調高振幅，每次5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，保持PaCO2在允許范圍。患兒病情好轉后首先逐漸降低FiO2至0.40左右，然后緩慢降低MAP(≤8 cm H2O，PAL患兒先降MAP)。經應用HFOV后無自主呼吸抑制的患兒直接拔管撤機，自主呼吸較弱者采用常頻通氣(SIMV模式)，拔管后予以經鼻持續(xù)氣道正壓通氣。

1.2.4 iNO的應用 所有患兒同時應用iNO，一氧化氮(NO)由上海諾芬生物技術有限公司提供，采用專用質量流量控制儀(復旦大學呼吸急救實驗室研制)接入呼吸機供氣管道，同時在近患兒呼吸道端Y形接口處連接NO/二氧化氧(NO2)濃度監(jiān)測儀(Bedfont公司，英國)，監(jiān)測呼吸道NO及NO2濃度。iNO的初始濃度為10 ppm，吸入1 h后行動脈血氣分析檢查，ΔPO2>10～20 mm Hg或SPO2上升至88%以上，則NO劑量維持不變，若ΔPO2<10 mm Hg則逐漸上調NO劑量，直至PO2或SPO2達標，NO劑量最高不超過80 ppm。患兒病情好轉后每隔6～12 h下調NO劑量3～5 ppm，降至3 ppm時可停止iNO，繼續(xù)基礎治療。

1.3 觀察指標 (1)觀察所有患兒治療前及治療后1、6、24 h動脈血氣指標、呼吸功能指標，前者包括pH值、PaO2、PaCO2；后者包括FiO2、MAP、氧合指數(shù)(OI)、a/A，其中OI=100×MAP×FiO2/PaO2，a/A=PaO2/(713×FiO2-PaCO2/0.8)。(2)觀察NO有效劑量，應用MASIMO脈氧儀監(jiān)測高鐵血紅蛋白水平，定期監(jiān)測血小板功能及凝血功能。(3)PS、HFOV、iNO聯(lián)合治療1 h后拍攝胸部X線片以了解肺復張程度，以后每天至少1次拍攝胸部X線片直至撤機，必要時隨時拍攝胸部X線片。(4)記錄氣胸及呼吸機相關肺炎(VAP)發(fā)生情況；在患兒出生后3～7 d進行顱腦B超及心臟彩超檢查，觀察腦白質軟化及重度腦室出血發(fā)生情況，計算患兒存活率。

2 結果

2.1 動脈血氣指標 本組患兒治療前及治療后1、6、24 h的pH值、PaO2、PaCO2比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后1、6、24 h的pH值、PaO2大于治療前，PaCO2小于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 呼吸功能指標 本組患兒治療前及治療后1、6、24 h的FiO2、MAP、OI、a/A比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后1、6、24 h的FiO2、OI及治療后6、24 h的MAP小于治療前，治療后1、6、24 h的a/A大于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表2)。

Table1 Comparison of arterial blood gas parameters in infants with severe respiratory failure before and after treatment

時間pH值PaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)治療前7 10±0 1837 38±5 4766 62±9 62治療后1h7 36±0 05?56 26±2 93?53 08±6 93?治療后6h7 37±0 04?60 68±5 35?46 55±5 12?治療后24h7 36±0 04?64 93±8 38?45 78±6 06?F值52 45965 12122 088P值0 0000 0000 000

注：與治療前比較，*P<0.01；PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=二氧化碳分壓

Table2 Comparison of respiratory function parameters in infants with severe respiratory failure before and after treatment

時間FiO2MAP(cmH2O)OIa/A治療前86 92±17 0214 46±0 8832 69±9 050 07±0 02治療后1h63 85±11 93?14 38±0 7716 32±3 92?0 15±0 03?治療后6h52 31±10 73?13 46±1 27?11 95±4 08?0 20±0 06?治療后24h50 00±6 78?13 38±1 19?10 75±3 01?0 22±0 06?F值70 43021 14177 76094 213P值0 0000 0000 0000 000

注：與治療前比較，*P<0.01；FiO2=吸入氧濃度，MAP=平均氣道壓，OI=氧合指數(shù)，a/A=動脈肺泡氧分壓比值

2.3 轉歸及并發(fā)癥情況 本組患兒平均iNO有效濃度為(10.4±2.3)ppm，平均iNO時間為(42.5±8.9)h；治愈 25例，9例因病情危重家屬放棄治療而死亡。6例患兒血小板計數(shù)有下降趨勢(3例為遺傳代謝病合并感染，存在頑固性血小板計數(shù)下降)；所有患兒治療期間監(jiān)測的高鐵血紅蛋白水平均小于1.5%。并發(fā)癥：1例并發(fā)氣胸，6例經心臟彩超檢查證實持續(xù)性肺動脈高壓(治療3 d后降至正常)，VAP 6例，腦室旁白質軟化3例，重度腦室出血3例。

3 討論

新生兒呼吸衰竭(neonatal respiratory failure，NRF)是導致新生兒死亡的重要原因，是NICU最常見的危重癥。2008—2009年，我國NICU的NRF發(fā)生率為19.7%(6 864/35 817)[3]，但缺失重度呼吸衰竭發(fā)病率的統(tǒng)計。Clark[4]研究發(fā)現(xiàn)，胎齡≥34周的NRF患兒最常見的病因為RDS，其次為胎糞吸入綜合征(MAS)、肺炎/敗血癥及濕肺，胎齡越小，RDS發(fā)生率越高，總體死亡率為5%(51/1 011)。我國進行的3次NRF多中心流行病學調查結果顯示，呼吸系統(tǒng)疾病是NRF最常見的病因，其中RDS最為常見，其他病因包括新生兒缺氧缺血性腦病、原發(fā)性或繼發(fā)性肺動脈高壓及各種先天性畸形(如先天性心臟病、先天性肺發(fā)育不良及21-三體綜合征等)，總體死亡率為32%(553/1 722)[5]。本組患兒中共發(fā)現(xiàn)18例新生兒RDS，發(fā)生率為53%(18/34)。

近20年來研究表明，常頻機械通氣及PS用于治療新生兒重度呼吸衰竭取得了顯著療效，但仍有部分患兒經常頻機械通氣及PS治療后仍不能緩解缺氧癥狀，究其原因為：原發(fā)病嚴重、PS消耗導致肺萎陷、炎性介質釋放等使常頻機械通氣造成的氣壓傷、容量傷及剪切傷加重肺損傷，加之患兒內源性NO分泌減少，肺動脈痙攣而導致肺動脈高壓。因此，部分重度呼吸衰竭患兒采用常頻機械通氣及PS治療效果不佳[6-7]。PS缺乏是導致新生兒急性呼吸系統(tǒng)疾病及新生兒死亡的重要原因，補充PS是預防及治療早產兒RDS的標準方案，可提高早產兒成活率。對于MAS、重癥感染、肺出血等肺部疾病引起的繼發(fā)性PS減少及PS活性抑制，補充PS后肺泡立即擴張，肺順應性改善，氧合好轉，可大幅度改善機械通氣參數(shù)。因此，PS替代療法已成為治療新生兒嚴重肺部疾病的有效手段之一，能明顯降低NRF患兒病死率[8]。

臨床上常將HFOV作為常頻機械通氣治療失敗的補救性措施，但對于難治性NRF，如先天性膈疝或合并肺動脈高壓的嚴重低氧性呼吸衰竭患兒，HFOV較常頻機械通氣更為有效[9]。HFOV能夠柔和地增加早產兒肺容積，保證肺復張，并募集更多肺泡參加氣體交換，保證肺泡擴張，使肺內氣體均勻分布，清除二氧化碳，改善氧合，從而減少肺損傷[10-11]。Miedema等[10]研究證實，發(fā)生RDS的早產兒常需要人工復蘇且更容易合并PS缺乏，在應用常頻機械通氣治療的短期內即可導致肺損傷，因此，其認為應早期應用HFOV以避免早產兒肺損傷的發(fā)生。Gerstmann等[12]進行了一項多中心研究，并與常頻機械通氣進行比較，結果顯示早期應用HFOV可減少PS使用次數(shù)，更好地發(fā)揮PS的生物學效應，并減少ECMO的使用，增加患者存活率，減少慢性肺部疾病的發(fā)生。本組患兒中，合并氣胸的6例患兒均獲痊愈，得益于行HFOV時氣道壓比較穩(wěn)定，且經過氣道傳遞衰減，終末氣道壓較小，最大限度地保護了患兒肺臟，避免了氣壓傷的發(fā)生；1例患兒治療過程中發(fā)生氣胸，后經尸檢證實為Wilson-Mikity綜合征，分析其氣胸的發(fā)生與肺發(fā)育極不成熟有關。

NO作為一種選擇性肺血管舒張劑，可選擇性地降低肺動脈壓力，改善通氣/血流(V/Q)比值及氧合。2008年，我國學者進行的一項多中心研究表明，對于低氧性呼吸衰竭(OI>15)足月兒及近足月兒，iNO能有效改善其氧合，可用于治療新生兒低氧性呼吸衰竭[13]。本院于2007年引進iNO技術，在治療難治性呼吸衰竭方面積累了一些經驗，進行的臨床研究亦證實iNO聯(lián)用PS效果確切[14]。近年來，iNO在早產兒中的應用逐漸增加，研究表明，iNO可通過抑制核因子κB介導的促炎性介質釋放過程，減少中性粒細胞在肺內的聚集，減輕肺部炎癥，增加肺泡增殖修復，抑制肺纖維化，并可改善PS的功能[15-16]。

目前，關于PS、HFOV、iNO中的兩種聯(lián)合用于治療新生兒重度呼吸衰竭的報道較多，并證實其較單獨應用其中1種具有明顯優(yōu)勢，但關于三者聯(lián)合應用的報道則較為少見。本研究結果顯示，本組患兒治療后1、6、24 h的pH值、PaO2大于治療前，PaCO2小于治療前；治療后1、6、24 h的FiO2、OI及治療后6、24 h的MAP小于治療前，治療后1、6、24 h的a/A大于治療前，表明聯(lián)合應用PS、HFOV、iNO可以改善重度呼吸衰竭新生兒的動脈血氣指標和呼吸功能指標，改善其氧合，有一定的推廣應用價值。目前的HFOV多采用高肺容量策略及肺復張策略，可使肺泡充分均一地擴展及更多的肺泡擴張，減少高氣道壓引起的肺損傷，有利于氣體交換；與PS聯(lián)合應用可使PS在肺內的分布更加均勻，減少了PS的消耗，有助于其發(fā)揮更大的生物學效能。NO能選擇性地擴張肺血管，但難以到達肺通氣不良部位，而該部位的血管痙攣可導致肺內分流，引起繼發(fā)性肺高壓，患兒臨床表現(xiàn)為嚴重低氧血癥，嚴重危及患兒生命；與PS及HFOV聯(lián)合應用，能有效地改善肺泡通氣，增加肺血流，使V/Q比值更趨合理，有助于改善氧合，具有協(xié)同作用。

本組患兒平均iNO有效濃度為(10.4±2.3)ppm，平均iNO時間為(42.5±8.9)h，治愈 25例，9例因病情危重放棄治療而死亡。在治療過程中，有2例患兒iNO有效劑量一度達到80 ppm，分析其原因與應用HFOV時MAP的控制相對保守有關，后經2次調整MAP使肺處于開放狀態(tài)后，其NO吸入濃度迅速降至10 ppm以下，均在3 d后停用NO。9例死亡患兒雖經聯(lián)合應用PS、HFOV、iNO后氧合均有一定程度改善，但2例患兒因重度缺氧缺血性腦病治療4 d后，家長放棄治療；2例重度RDS患兒發(fā)生呼吸機參數(shù)上調及Ⅲ度以上腦室出血，需重復應用PS，家長放棄治療；3例患兒發(fā)生肺出血，后證實為遺傳代謝病；1例患兒因感染嚴重而并發(fā)敗血癥、多臟器功能衰竭而死亡，血培養(yǎng)銅綠不動桿菌陽性，免疫功能低下；1例患兒尸檢證實為重度Wilson-Mikity綜合征，其胎齡為27周，治療9 d后因多發(fā)PAL而死亡，分析其死因與肺發(fā)育極不成熟有關。6例經心臟彩超檢查證實的持續(xù)性肺動脈高壓患兒治療3 d后降至正常，提示對于嚴重肺實質病變所致的持續(xù)性肺動脈高壓，先用PS替代治療改善肺順應性，再經HFOV治療持續(xù)穩(wěn)定肺容量并加強肺嚴重病變區(qū)域NO的遞送，可以更好地發(fā)揮NO的生物學效應。本組患兒中有20例為早產兒，均治療有效，且未見BPD患兒，可能與本組患兒孕周較大有關。

值得注意的是，聯(lián)合應用PS、HFOV、iNO時，仍需強調PS的早期足量使用，本組患兒中有5例出生后6 h即開始聯(lián)合應用PS、HFOV、iNO，治療過程較為順利，但因分層病例數(shù)偏少而未能進行統(tǒng)計學分析。新生兒重度呼吸衰竭病情極其危重，本研究因臨床限制也未能設置對照以進一步分析PS、HFOV、iNO聯(lián)合應用的有效性和安全性，其較單獨應用其中1種或兩種的優(yōu)勢還有待于進一步深入研究。總之，聯(lián)合應用PS、HFOV、iNO治療新生兒重度呼吸衰竭可以改善其動脈血氣指標和呼吸功能指標，改善其氧合，有利于降低病死率。此外，聯(lián)合應用PS、HFOV、iNO的經濟成本較高，不可避免地增加了患兒家屬的負擔，且大多數(shù)基層醫(yī)院尚未普及HFOV和iNO，其對醫(yī)護人員的操作技術要求也較高，因此，在臨床工作中要嚴格把握適應證，防止過度治療，有條件的醫(yī)院應建議患兒家屬聯(lián)合應用PS、HFOV、iNO，以最大限度地挽救重度呼吸衰竭患兒的生命，減少并發(fā)癥的發(fā)生，降低新生兒死亡率。

1 周曉光，肖聽，容紹漢.新生兒機械通氣治療學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：84-85.

2 Eichenwald EC.High frequency oscillatory ventilation：Is equivalence with conventional mechanical ventilation enough？[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2006，91(5)：F315-F317.

3 Wang H，Gao X，Liu C，et al.Morbidity and mortality of neonatal respiratory failure in China：Surfactant treatment in very immature infants[J].Pediatrics，2012，129(3)：e731-e740.

4 Clark RC.The epidemiology of respiratory failure in neonates born at an estimated gestational age of 34 weeks or more[J].J Perinatol，2005，25(4)：251-257.

5 Hamon I，F(xiàn)resson J，Nicolas MB，et al.Early inhaled nitric oxide improves oxidative balance in very preterm infants[J].Pediatr Res，2005，57(5 Pt 1)：637-643.

6 謝桂芬，邵肖梅，孫波，等.新生兒呼吸衰竭尿NO2/NO3、肺功能變化及其臨床意義[J].小兒急救醫(yī)學，1998，5(2)：71-73.

7 Stevens TP，Harrington EW，Blennow M，et al.Early surfactant administration with brief ventilation vs.selective surfactant and continued mechanical ventilation for preterm infants with or at risk for respiratory distress syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev，2007(4)：CD00306.

8 Konduri GG，Vohr B，Robertson C，et al.Early inhaled nitric oxide therapy for term and near-term newborn infants with respiratory failure：neurondevelopmental follow-up[J].Pediatrics，2007，150(3)：235-240.

9 Tingay DG，Mills JF，Morley CJ，et al.Trends in use and outcomes of newborn infants treated with high frequency ventilation in Australia and New Zealand，1996—2003[J].Pediatric Child Heath，2007，43(3)：160-166.

10 Miedema M，de Jongh FH，F(xiàn)rerichs I，et al.Changes in lung volume and ventilation during lung recruitment in high frequency ventilated preterm infants with respiratory distress syndrome[J].J Pediatr，2011，159(2)：199-205.

11 Cools F，Henderson-Smart DJ，Offringa M，et al.Elective high frequency oscillatory ventilation versus conventional ventilation for acute pulmonary dysfunction in preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2009(3)：CD000104.

12 Gerstmann DR，Minton D，Stoddard RA，et al.The Provo multicenter early high frequency oscillatory ventilation trial：Improved pulmonary and clinical outcome in respiratory distress syndrome[J].Pediatrics，1996，98(6 Pt 1)：1044-1057.

13 Wang YF，Liu CQ，Gao XR，et al.Collaborative Study Group for Neonatal Respiratory Diseases.Effects of inhaled nitric oxide in neonatal hypoxemia respiratory failure from a multicenter controlled trial[J].Chin Med J(Engl)，2011，124(8)：1156-1163.

14 程歡歡，張健，傅燕娜.一氧化氮吸入聯(lián)合肺表面活性物質治療新生兒難治性呼吸衰竭的療效分析[J].中國醫(yī)藥導報，2013，10(16)：84-86.

15 Hamon I，F(xiàn)resson J，Nicolas MB，et al.Early inhaled nitric oxide improves oxidative balance in very preterm infants[J].Pediatr Res，2005，57(5 Pt 1)：637-643.

16 Lin YJ，Markham NE，Balasubramaniam V，et al.Inhaled nitric oxide enhances distal lung growth after exposure to hyperoxia in neonatal rats[J].Pediatr Res，2005，58(1)：22-29.