兩種不同阿托品給藥方式治療有機(jī)磷中毒的臨床療效Meta分析

楊建中，高冉冉，孫樹(shù)強(qiáng)，李吉明，彭 鵬

有機(jī)磷中毒是急診室常見(jiàn)中毒之一，阿托品作為常用的特效解毒劑之一，主要作用于有機(jī)磷中毒的急性膽堿能危象的毒蕈堿(M)樣癥狀，傳統(tǒng)的給藥方式是靜脈推注(IV)阿托品以快速達(dá)到阿托品化后維持阿托品的IV方式，但容易導(dǎo)致阿托品中毒、反跳現(xiàn)象等不良反應(yīng)的發(fā)生。近年來(lái)，有研究者采用靜脈持續(xù)泵入阿托品的給藥方式，發(fā)現(xiàn)了靜脈持續(xù)泵入阿托品的優(yōu)點(diǎn)[1-2]，但到目前尚未形成統(tǒng)一的觀點(diǎn)。本文通過(guò)比較微量泵泵入(IVVP)和間斷IV阿托品不同給藥方式治療有機(jī)磷中毒的療效與安全性，旨在為臨床治療有機(jī)磷中毒提供相關(guān)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的分析，制定標(biāo)準(zhǔn)如下。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為臨床確診為有機(jī)磷中毒的患者，輕中重患者均可選取，但各研究中患者嚴(yán)重程度需統(tǒng)一；(2)所選取的研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或半RCT；(3)IVVP組與IV組僅用藥方式不同，其他藥物兩組基本一致；(4)結(jié)局與指標(biāo)具有可比性。排除指標(biāo)：(1)未遵循RCT的原則；(2)回顧性研究及隊(duì)列研究；(3)先間斷IV達(dá)阿托品化后，再采取分組的研究。

1.2 結(jié)局與指標(biāo) 主要指標(biāo)：阿托品化時(shí)間、病死率；次要指標(biāo)：阿托品中毒、有機(jī)磷中間綜合征、反跳現(xiàn)象。

1.3 文獻(xiàn)采集和檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)、Medline、EMBase、OVID、SD、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間2004年1月—2012年10月，并采用文獻(xiàn)追溯的方法全面收集相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：阿托品、有機(jī)磷中毒、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、用藥方式；英文檢索詞包括：atropine、organophosphorus、organophosphorus poisoning。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):(1)隨機(jī)方法是否正確；(2)是否采用盲法；(3)是否做到分配隱藏；(4)基線是否具有可比性；(5)有無(wú)失訪或退出,如有失訪或退出時(shí),是否采用意向治療(ITT)分析。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者,發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性最低；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等；如其中任何一條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性最高。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索并提取資料,意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 納入文獻(xiàn)有足夠相似性時(shí),采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0 進(jìn)行Meta 分析,否則采用描述性分析。并按照提供信息的具體情況,盡可能重新計(jì)算結(jié)果,將具有臨床同質(zhì)性和方法學(xué)同質(zhì)性的研究在一個(gè)亞組內(nèi)合并分析;亞組內(nèi)采用χ2檢驗(yàn)分析各試驗(yàn)結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.01；當(dāng)亞組內(nèi)各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)采用固定效應(yīng)模型；各研究間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)盡可能找出異質(zhì)性的來(lái)源,如不存在臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。對(duì)結(jié)果測(cè)量的度量衡單位相同的連續(xù)變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，對(duì)結(jié)果中度量衡單位不同的連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR) 并且均用95%CI表示療效效應(yīng)量。用敏感性分析來(lái)判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性,用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況 按檢索策略收集相關(guān)文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)56篇，發(fā)表時(shí)間為2004年1月—2012年10月，經(jīng)過(guò)閱讀摘要初篩，排除給藥不明確、非同期對(duì)照研究或無(wú)對(duì)照的文獻(xiàn)，選出合格文獻(xiàn)30篇。再閱讀文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除7篇回顧性研究，1篇隊(duì)列研究，8篇碘解磷定基線不均衡的干擾，共有14篇RCT納入本研究(見(jiàn)圖1)，均為中文文獻(xiàn)。未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的英文或外文文獻(xiàn)。共計(jì)1 143例患者，各納入文獻(xiàn)的特征見(jiàn)表1。所有文獻(xiàn)在文中存在“隨機(jī)”字樣，1篇文獻(xiàn)提到隨機(jī)方法為按硬幣正反面分配，其他僅提及隨機(jī)分組。可能由于疾病需要搶救的特殊性并沒(méi)有提到盲法。14篇文獻(xiàn)中僅有1篇Jadad評(píng)分為2分，其余均為1分，因此納入文獻(xiàn)的質(zhì)量大部分較低(見(jiàn)表2)。

2.2 分析結(jié)果

2.2.1 IVVP組與IV組達(dá)到阿托品化時(shí)間比較 納入的14篇文獻(xiàn)，比較阿托品化時(shí)間的文獻(xiàn)有10篇[1-2，5-6，8，10-14]，總例數(shù)828例，IVVP組365例，IV組463例。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=99%，P<0.000 01),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組達(dá)到阿托品化時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.92，WMD=-2.69，95%CI(-58.01,52.63)，見(jiàn)圖2〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 IVVP組與IV組達(dá)到阿托品化時(shí)間的比較

Figure2 Comparison of the time of atropinization between IVVP group and IV group

2.2.2 IVVP組與IV組病死率比較 納入有機(jī)磷中毒病死率比較的文獻(xiàn)9篇[1-2，4，6-7，9-10，13-14]，總例數(shù)663例，IVVP組328例，IV組335例。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0，P=0.91),采用固定效應(yīng)模型。兩組間病死率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P<0.000 1，RR=0.28，95%CI(0.16，0.50),見(jiàn)圖3〕。

圖3 IVVP組與IV組病死率的比較

Figure3 Comparison of the mortality between IVVP group and IV group

2.2.3 IVVP組與IV組阿托品中毒發(fā)生率比較 納入治療有機(jī)磷中毒時(shí)出現(xiàn)阿托品中毒的文獻(xiàn)8篇[2-4，8，10-12，14]，總例數(shù)676例，IVVP組344例，IV組332例。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0，P=0.51),采用固定效應(yīng)模型。兩組間阿托品中毒發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P<0.000 01，RR=0.13，95%CI(0.08，0.22)，見(jiàn)圖4〕。

2.2.4 IVVP組與IV組有機(jī)磷中間綜合征發(fā)生率比較 納入治療有機(jī)磷中毒時(shí)出現(xiàn)有機(jī)磷中間綜合征的文獻(xiàn)6篇[2，4，6，8，10，14]，總例數(shù)456例，IVVP組222例，IV組234例。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0，P=0.68),采用固定效應(yīng)模型。兩組間有機(jī)磷中間綜合征發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P=0.001，RR=0.41，95%CI(0.24，0.71)，見(jiàn)圖5〕。

2.2.5 IVVP組與IV組反跳現(xiàn)象發(fā)生率比較 納入治療機(jī)磷中毒時(shí)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象的文獻(xiàn)6篇[2，6，8，9-10，14]，總例數(shù)437例，IVVP組214例，IV組223例。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0，P=0.80),采用固定效應(yīng)模型。兩組間反跳現(xiàn)象發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P<0.000 1，RR=0.24，95%CI(0.12,0.49)，見(jiàn)圖6〕。

3 討論

本研究納入的14篇文獻(xiàn)中，患者診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，均按照2004年版《內(nèi)科學(xué)》有機(jī)磷中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中1 篇[4]符合RCT標(biāo)準(zhǔn),余均未明確盲法；均未對(duì)分配方案隱藏進(jìn)行描述。對(duì)各組基線情況(年齡、性別、病程、危重程度等)均有較為全面的描述,但各研究對(duì)患者的隨訪時(shí)間較短,觀察期均未超過(guò)28 d。研究均未做ITT分析；14篇文獻(xiàn)的觀察指標(biāo)雖然很多,但療效指標(biāo)不統(tǒng)一；選取相同療效指標(biāo)進(jìn)行合并，5個(gè)重要指標(biāo)平均選取7篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)均未報(bào)道住院費(fèi)用等經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo),無(wú)法對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)。且各文獻(xiàn)對(duì)于阿托品化的診斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)客觀指標(biāo)，主觀觀察存在偏倚，故相關(guān)文獻(xiàn)合并后異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。

圖4 IVVP組與IV組阿托品中毒發(fā)生率的比較

Figure4 Comparison of atropine poisoning incidence rate between IVVP group and IV group

圖5 IVVP組與IV組有機(jī)磷中間綜合征發(fā)生率的比較

Figure5 Comparison of intermediate syndrome incidence rate between IVVP group and IV group

圖6 IVVP組與IV組反跳現(xiàn)象發(fā)生率的比較

Figure6 Comparison of rebound phenomenon incidence rate between IVVP group and IV group

阿托品作為有機(jī)磷中毒解毒藥物，急診醫(yī)師對(duì)其用量和用法已經(jīng)熟知。本研究未檢索到外文有關(guān)兩種方法應(yīng)用阿托品治療有機(jī)磷中毒的對(duì)比研究，國(guó)外針對(duì)阿托品與有機(jī)磷中毒的研究主要集中在阿托品的用量研究[15-16]，且近年來(lái)阿托品中毒的發(fā)病率較低，其研究文獻(xiàn)較少，可能尚未關(guān)注到IVVP阿托品和IV阿托品之間的區(qū)別。

有機(jī)磷毒物中毒后，膽堿酯酶(CHE)活性受到抑制失去水解乙酰膽堿(ACH)的活力，而造成 ACH蓄積，作用于膽堿能受體(CHR)而出現(xiàn)M樣癥狀、煙堿(N)樣癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。抗膽堿藥和 ACH爭(zhēng)奪 CHR而阻滯 ACH的作用，因而可對(duì)抗上述3類癥狀。阿托品為顛茄類生物堿，作用于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的器官、組織，阻斷 ACH與器官、組織發(fā)生作用，從而表現(xiàn)出抗膽堿作用。由于阿托品在應(yīng)用中可能導(dǎo)致阿托品化不及時(shí)，阿托品劑量不足及相關(guān)并發(fā)癥危及患者生命，為了提高有機(jī)磷中毒的搶救成功率，減少阿托品的不良反應(yīng)，近年來(lái)，有研究者探討了IVVP阿托品和IV阿托品的治療效果及其安全性、不良反應(yīng)，以期更加優(yōu)化有機(jī)磷中毒的治療[1,11]。間斷IV給藥法對(duì)于急性有機(jī)磷中毒要求阿托品在血液中盡快達(dá)到有效藥物濃度，盡早消除或減輕中毒癥狀。阿托品傳統(tǒng)的給藥方法為間斷IV給藥法，根據(jù)中毒程度的輕重，每次給藥量及間斷時(shí)間不同。該給藥方式因給藥速度與消除速度不平衡，瞬間達(dá)高峰時(shí)患者體內(nèi)可能出現(xiàn)阿托品過(guò)量，易產(chǎn)生狂躁和體溫升高等波動(dòng)，影響正確判斷阿托品用量不足或阿托品過(guò)量中毒[17]。IVVP根據(jù)病情確定用藥量，依病情進(jìn)展隨時(shí)調(diào)節(jié)進(jìn)液量，用藥濃度變化平穩(wěn)，使阿托品中毒和反跳現(xiàn)象大為減少。同時(shí)，也減少了護(hù)士反復(fù)定時(shí)給藥的繁瑣重復(fù)勞動(dòng)，提高了工作效率，避免了因反復(fù)給藥所帶來(lái)的環(huán)節(jié)污染。張鳳娥等[18]研究證實(shí)，IVVP給藥方法容易控制血藥濃度，具有使阿托品化時(shí)間短、容易維持和不易發(fā)生阿托品中毒等優(yōu)點(diǎn)。趙鵬飛等[19]報(bào)道用序貫治療，即早期IV、維持期及減量初期微量泵持續(xù)靜脈泵入、減量后期皮下注射，此方法能盡快達(dá)到阿托品化，降低阿托品中毒發(fā)生率及病死率，提高搶救成功率，也減輕了護(hù)理工作量和患者的醫(yī)療費(fèi)用。目前，序貫治療的相關(guān)研究較少，故本研究?jī)H把間斷IV給藥與IVVP給藥方式進(jìn)行綜合分析。

本文共計(jì)檢索出56篇文獻(xiàn)涉及兩者之間的比較，納入Meta分析的共計(jì)14篇。本研究就兩種給藥方式的阿托品化時(shí)間、病死率、阿托品中毒、有機(jī)磷中間綜合征、反跳現(xiàn)象做了Meta分析，表明兩種給藥方式之間有較多差異。

本研究納入文獻(xiàn)表明IVVP組與IV組在阿托品化時(shí)間上有差異，但本研究結(jié)果顯示兩種給藥方式之間所致的阿托品化時(shí)間無(wú)差異，且兩組比較的異質(zhì)性大，考慮產(chǎn)生的原因可能是由于阿托品化的判斷指標(biāo)中存在較多的主觀因素，各研究者對(duì)阿托品化的判斷存在一定的差異導(dǎo)致。另一原因?yàn)楦餮芯康臉颖玖枯^小，不能很好地判斷阿托品化存在的差異。本研究結(jié)果顯示，IVVP組病死率低于IV組。考慮可能的原因?yàn)镮VVP組中阿托品能夠較為均衡地泵入體內(nèi)，使機(jī)體內(nèi)的阿托品血藥濃度相對(duì)穩(wěn)定，也便于調(diào)整，所致的不良反應(yīng)較少的緣故。雖然研究中出現(xiàn)有機(jī)磷中間綜合征的病例數(shù)較少，部分研究未討論有機(jī)磷中間綜合征的發(fā)生，但從本研究中可以看出IVVP組有機(jī)磷中間綜合征發(fā)生率少于IV組，其原因由于Meta分析綜合了各研究的樣本，使其總樣本量增加，并且增加了中間綜合征發(fā)生的數(shù)量，從而有助于數(shù)據(jù)的分析。本研究顯示在治療過(guò)程中阿托品中毒和反跳現(xiàn)象的發(fā)生率，IVVP組均低于IV組，與部分研究者的結(jié)果相矛盾，部分研究顯示阿托品中毒和反跳現(xiàn)象無(wú)差異，分析其原因?yàn)闃颖玖啃。瑹o(wú)法得出精確的結(jié)果。

綜上所述，IVVP阿托品治療有機(jī)磷中毒在病死率、阿托品中毒、有機(jī)磷中間綜合征、反跳現(xiàn)象方面可能有著較大的優(yōu)勢(shì)，多個(gè)主要指標(biāo)均優(yōu)于傳統(tǒng)的阿托品IV組，不失為臨床可以采納的方法；在阿托品化時(shí)間上，兩組間無(wú)差異。但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)受納入樣本量的限制、文獻(xiàn)質(zhì)量及發(fā)表偏倚的影響，需要更為嚴(yán)格的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

1 李志，何偉峰，皺海軍.阿托品不同給藥方式治療有機(jī)磷中毒的療效分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2012,14(1)：66-69.

2 王宜順，袁阿珍，陳秀梅.阿托品不同給藥途徑治療重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒90例效果觀察[J].齊魯護(hù)理雜志，2008,14(21)：33-34.

3 肖方蓮，黃智聰，彭洪春.阿托品兩種給藥方式搶救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的效果比較[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2005,14(11)：1130.

4 梁海燕，杜艷春.阿托品治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒給藥方式效果觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2006,10(12)：1159-1160.

5 肖金娥，王霞.有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者給藥方法的臨床觀察[J].現(xiàn)代護(hù)理，2006,12(7)：633-634.

6 高峰，艾莉，龐愛(ài)華，等.阿托品救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒最佳給藥途徑的研究[J].齊魯護(hù)理雜志，2007,13(13)：47-48.

7 覃毅華，吳創(chuàng)銜.持續(xù)靜滴阿托品治療重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的臨床研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2007,18(8)：141.

8 石李金，余宏，宛鵬程，等.持續(xù)微量注射泵入阿托品搶救急性重度有機(jī)磷中毒的療效觀察[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2007,13(3)：152.

9 趙櫻桃，李曉東，張梅紅.微量泵用于有機(jī)磷中毒的搶救價(jià)值[J].實(shí)用全科醫(yī)學(xué)，2005,3(3)：227-228.

10 艾莉.阿托品不同給藥方法救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的療效觀察[J].護(hù)理學(xué)雜志，2004,19(11)：62-64.

11 顧敏亮.阿托品治療有機(jī)磷中毒3種給藥方式療效比較[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2012,10(12)：66-67.

12 吳俊杰，王穎彬.阿托品治療有機(jī)磷中毒3種給藥方式療效比較[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2006,12(3)：106-107.

13 張瓊芳，戴麗.急性有機(jī)磷中毒病人阿托品不同給藥方法的比較研究[J].家庭護(hù)士，2008，6(6)：1419-1420.

14 鐘志越，何岱昆，黎俊，等.阿托品微量泵持續(xù)靜脈推注在治療急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2009,16(5)：816-818.

15 Johnson MK,Jacobsen D,Meredith TJ,et al.Evaluation of antidotesfor poisoning by organophosphorus pesticides[J].Emerg Med，2000，12(1):22-37.

16 Heath AJW,Meredith T.Clinical and experimental toxicology of organophosphates and carbamates [M].Michigan：Butterwath Heineman Ltd，1992:543-554.

17 蔡敏.2種給藥方法在有機(jī)磷中毒急救中的療效比較[J].中國(guó)實(shí)用護(hù)理雜志，2004，20(11):7.

18 張鳳娥，袁曉菊，王興臣.阿托品在有機(jī)磷中毒搶救中應(yīng)用方式研究[J].護(hù)士進(jìn)修雜志，2006，21(3):209-211.

19 趙鵬飛，蓋寧寧，張彥芳，等.阿托品序貫治療急性重度有機(jī)磷中毒的療效分析[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2006，4(1):84-85.