非酒精性脂肪性肝病與新診斷2型糖尿病關系的病例對照研究

李衛東，夏金榮，連燕舒

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是近年來被人們廣泛認識的一種慢性肝臟疾病，表現為從非酒精性單純性脂肪肝到非酒精性脂肪肝肝炎，最終形成肝硬化。隨著我國經濟的發展和居民生活水平的提高，NAFLD的發病率逐年上升[1-2]，成為繼乙型肝炎后最常見的慢性肝臟疾病。NAFLD是許多重要疾病發生和發展的信號[3-7]，是人體代謝紊亂的早期指征，與肥胖、糖尿病、高脂血癥等密切相關[8-10]。文獻報道NAFLD與2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)發生有關，NAFLD可能是T2DM發病的危險因素[11]，但關于NAFLD對人群T2DM危險程度及消除NAFLD后人群T2DM發病率降低程度等定量分析的研究較少。本研究采用病例對照研究，計算調整人群歸因危險度(PARc%)和綜合人群歸因危險度(sPAR%)，定量分析NAFLD、高血壓、血脂異常、遺傳等多種因素對人群患T2DM的作用，為制定T2DM預防策略提供科學依據?？紤]到患者患有T2DM后由于代謝紊亂會導致NAFLD、高血壓、血脂異常等，因此本研究選擇首次確診為T2DM的新診斷患者作為病例組，以減少信息偏倚。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年1—12月我院內分泌科門診首次確診的T2DM患者178例作為病例組。納入標準：(1)2012年1—12月確診的新發T2DM患者，診斷符合中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[12]中的診斷標準；(2)年齡≥18歲，南京地區居住5年以上的常住居民；(3)小學及以上文化程度，能進行語言或文字交流；(4)知情同意。排除標準：(1)確診時間在2012年1月之前的T2DM患者；(2)1型糖尿病患者；(3)妊娠期糖尿病患者；(4)其他特殊類型糖尿病患者。隨機選取同期本院其他科室的門診患者178例作為對照組，選取與病例組同性別、年齡差別小于5歲、同民族的非T2DM患者進行1∶1配對。納入標準：(1)年齡≥18歲，南京地區居住5年以上的常住居民；(2)小學及以上文化程度，能進行語言或文字交流；(3)知情同意。排除標準：(1)既往確診的T2DM患者；(2)1型糖尿病患者；(3)妊娠期糖尿病患者；(4)其他特殊類型糖尿病患者；(5)與病例組患者有血緣關系的親屬。

1.2 研究方法

1.2.1 問卷調查 根據文獻資料并結合本地區人群和環境特點確定調查內容，使用統一表格，對病例組和對照組進行問卷調查。調查內容包括兩組患者及其家庭的一般情況(包括父母和兄弟姐妹情況)、煙酒嗜好、生活起居、既往疾病與手術史、家族史、實驗室檢查等。

1.2.2 診斷標準 NAFLD、高血壓、冠心病、病毒性肝炎等既往疾病與手術史采取自述和查閱病歷記錄相結合的收集方法。B超診斷彌漫性脂肪肝但無長期飲酒史，符合非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[13]中的診斷標準者為有NAFLD病史；體質指數(BMI)≥25 kg/m2為超重/肥胖[14]；血脂異常的判斷標準參考2007年我國成人血脂異常防治指南中的有關標準[15]，并結合本院檢驗中心的參考值范圍，血清三酰甘油(TG)≥1.70 mmol/L為高TG；血清膽固醇(TC)≥5.7 mmol/L為高TC；血清天冬氨酸氨基轉移酶(AST)或丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥40 U/L為高AST或高ALT；糖尿病家族史定義為父母有一方或雙方患有T2DM。

1.2.3 質量控制 調查人員經統一培訓，統一調查表詢問方式和獲取信息的方式，調查結束由專人對調查表進行及時的檢查和復核。

1.3 統計學方法 采用EpiData 3.02軟件雙軌錄入糾錯，建立數據庫，采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。首先進行單因素χ2檢驗篩選變量，再進行多因素非條件Logistic回歸分析，以P<0.05為差異有統計學意義。利用Bruzzi等[16]和Steven等[17]定義的公式計算得出PARc%和sPAR%的值，公式為：

2 結果

2.1 單因素分析結果 病例組和對照組各178例，均為漢族、南京地區常住居民，男117人(65.7%)，女61人(34.3%)，平均年齡均為(56±13)歲。組間單因素分析結果顯示，吸煙、飲酒、超重/肥胖、糖尿病家族史、NAFLD病史、高血壓病史、高TC、高TG、高ALT 9項因素在兩組間差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 多因素Logistic回歸分析結果 以是否患有T2DM為因變量，將單因素分析中差異有統計學意義的9項因素以及冠心病病史等已知明確的相關因素納入模型，采用多因素非條件Logistic回歸分析向后逐步法，進入標準和排除標準均為0.05，兩分類變量以0、1賦值(0=否，1=是)。結果顯示：糖尿病家族史、NAFLD病史、高血壓病史、超重/肥胖4項因素對T2DM發生的影響有統計學意義(P<0.05，見表2)，其中NAFLD病史OR值為11.938。

表1 T2DM危險因素的單因素分析〔n(%)〕

注：藍領指從事體力勞動換取報酬的員工，白領指辦公室工作以腦力勞動換取報酬的員工；T2DM=2型糖尿病，NAFLD=非酒精性脂肪性肝病，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，AST=天冬氨酸氨基轉移酶

表2 T2DM危險因素的多因素Logistic回歸分析

2.3 人群歸因危險度估計 NAFLD病史的PARc%為72.58%，4項危險因素的sPAR%為60.54%(見表3)。

表3 T2DM危險因素的PARc%和sPAR%

注：PARc%=調整人群歸因危險度，sPAR%=綜合人群歸因危險度

3 討論

T2DM的發生是遺傳與環境因素綜合作用的結果，病因十分復雜。在國內外有關T2DM危險因素的研究中，關于年齡、糖尿病家族史、高血壓、NAFLD、肥胖、血脂異常、冠心病、腦卒中、不良飲食習慣、長期體力活動減少等是糖尿病的主要危險因素均屢有報道[18-22]。NAFLD與T2DM密切相關，Shibata等[11]進行7年隊列研究發現NAFLD是日本中年人患T2DM的危險因素。

NAFLD患者中有較高的T2DM發生率[23]，NAFLD是前期糖尿病的預測因子[24]，用NAFLD的纖維化評分可預測T2DM[25]。但是，有關多因素條件下各種危險因素對人群T2DM發生危險程度的定量分析研究目前國內外少有報道。人群歸因危險度是定量描述危險因素對人群致病大小的統計指標，說明某危險因素對一人群的危險程度或消除該危險因素后可能使發病率或死亡率降低的程度，其僅適用于單個變量的分析。PARc%和sPAR%可以調整和估計在多因素條件下某危險因素的單獨效應或幾種危險因素的共同效應。在慢性病的研究和衛生決策中，多因素條件下危險因素的人群歸因危險度是采取各種預防措施或防治策略的主要參考依據。

本研究結果顯示，糖尿病家族史(OR=3.036)、NAFLD病史(OR=11.938)、高血壓病史(OR=1.970)及超重/肥胖(OR=2.534)是T2DM發生的重要危險因素，與國內外的多項調查結果[16-18]基本一致。本研究還計算了這4項危險因素人群歸因危險度，其PARc%分別為18.41%、72.58%、23.79%、41.15%，sPAR%為60.54%，說明60%的T2DM歸因于上述4項危險因素，定量估算了這4項危險因素在T2DM發生中的重要作用。尤其是NAFLD病史的OR值為11.938、PARc%為72.58%，是這4項危險因素中與T2DM關系最密切的。

NAFLD是肝細胞脂肪變性和脂肪堆積導致的肝細胞彌漫性的損害。NAFLD降低了肝細胞對血糖的調節能力，影響胰島素[26-27]、胰高血糖素、糖皮質激素、生長激素、甲狀腺激素、腎上腺激素、性激素等[28-29]的代謝，干擾了脂肪代謝，導致動脈粥樣硬化的發生[30-31]，引起肝細胞在物質、能量和激素的代謝異常，造成惡性循環，進而會出現全身組織和器官的胰島素抵抗、糖耐量異常[32]，導致T2DM。高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗研究發現，NAFLD患者葡萄糖處置能力下降45%～50%，胰島素抑制內源性葡萄糖產生的能力下降，表現為肝臟胰島素抵抗[33]，NAFLD患者發生T2DM的危險顯著增加，肝臟脂肪變性可作為T2DM的預測因子[34]。NAFLD是可以治愈的疾病，但是發展為T2DM后，則會不斷進展并伴隨一系列并發癥，導致患者生活質量下降甚至死亡，目前尚沒有成熟的技術和方法治愈T2DM。因此，早期控制體質量達到標準體質量，并使肝內存儲的脂肪降到正常范圍內[35-37]，恢復正常肝臟對血糖、血脂的調節以及胰島素等多種激素的代謝能力，早期發現和治療NAFLD也許是預防和治療T2DM的關鍵，可作為T2DM的一級預防措施。

本研究初步揭示了NAFLD是T2DM的獨立危險因素，與人群T2DM的發生密切相關。但本研究存在病例選自一家醫院的門診患者、樣本量較小、對既往病史的收集存在信息偏倚等不足之處，NAFLD與T2DM的因果關系以及干預NAFLD對T2DM的預防效果等均還有待于進一步研究。

1 王星冀，段貴芬，張宏，等.非酒精性脂肪性肝病的發病機制與研究現狀[J].河北醫藥，2011,33(10)：1563.

2 鄭盛,唐映梅.非酒精性脂肪性肝病診治進展[J].中國全科醫學,2013,16(1)：117.

3 Gaggini M,Morelli M,Buzzigoli E,et al.Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) and its connection with insulin resistance,dyslipidemia,atherosclerosis and coronary heart disease[J].Nutrients,2013,5(5):1544-1560.

4 Yu XY,Zhao Y,Song XX,et al.Association between non-alcoholic fatty liver disease and arterial stiffness in the non-obese,non-hypertensive,and non-diabetic young and middle-aged Chinese population[J].J Zhejiang Univ Sci B,2014,15(10):879-887.

5 李慶祥,張瑩,張新勇,等.冠心病合并2型糖尿病患者非酒精性脂肪性肝病發病率及危險因素研究[J].中國全科醫學,2013,16(1)：127.

6 Tarantino G,Citro V,Finelli C.What non-alcoholic fatty liver disease has got to do with obstructive sleep apnoea syndrome and viceversa?[J].J Gastrointestin Liver Dis,2014,23(3):291-299.

7 Hazlehurst JM,Tomlinson JW.Non-alcoholic fatty liver disease in common endocrine disorders[J].Eur J Endocrinol,2013,169(2):R27-37.

8 Chalasani N,Younossi Z,Lavine JE,et al.The diagnosis and manage-ment of non-alcoholic fatty liver disease:Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases,American College of Gastroenterology,and the American Gastroenterological Association[J].Hepatology,2012,55:2005-2023.

9 Farrell GC,Larter CZ.Nonalcoholic fatty liver disease:from steatosis to cirrhosis[J].Hepatology,2006,43:S99-S112.

10 Larter CZ,Chitturi S,Heydet D,et al.A fresh look at NASH pathogenesis.Part 1:the metabolic movers[J].J Gastroenterol Hepatol,2010,25:672-690.

11 Shibata M1,Kihara Y,Taguchi M,et al.Nonalcoholic fatty liver disease is risk factor for type 2 diabetes in middle-aged Japanese men[J].Diabetes Care,2007,30(11):2940-2944.

12 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[J].中國糖尿病雜志，2012，20(1)：S1-S36.

13 中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].中華肝病學雜志，2010，18(3)：163-166.

14 Centers for Disease Control and Prevention.Overweight and Obesity[EB/OL].http://www.cdc.gov/obesity/.

15 李自順.廈門地區脂肪肝患者血脂轉氨酶的檢測分析[J].實驗與檢驗醫學，2009，27(6)：637-638.

16 Bruzzi P,Green SB,Byar DP,et al.Estimating the population attributable risk formultiple risk factors using case-control data[J].Am J Epidemiol,1985,122(5):904-913.

17 Steven SC,Catharie CN,Linda WP,et al.Regression methods for estimating attributable risk in population based case-control studies[J].Am J Epidemiol,1991,133(3):305-311.

18 劉志文.高血壓合并2型糖尿病的相關危險因素分析[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(3)：404.

19 張慶華，凌宏威，應長江，等.徐州市區糖尿病及糖調節受損患病現況調查及危險因素分析[J].中國慢性病預防與控制，2013，21(3)：277-281.

20 楊盧軍，張林潮.糖尿病治療新進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(10)：1591.

21 魏洪軍，程飛.2型糖尿病患者慢性并發癥臨床特點及相關因素分析[J].河北醫藥，2011,33(18)：2742.

22 范建高，李鋒，蔡曉波，等.非酒精性脂肪肝導致代謝紊亂患病率增高的隊列研究[J].中華內分泌代謝雜志，2007，23(1)：28-29.

23 Kasturiratne A,Weerasinghe S,Dassanayake AS,et al.Influence of non-alcoholic fatty liver disease on the development of diabetes mellitus[J].J Gastroenterol Hepatol，2013,28(1):142-147.

24 Zelber-Sagi S,Lotan R,Shibolet O,et al.Non-alcoholic fatty liver disease independently predicts prediabetes during a 7-year prospective follow-up[J].Liver Int，2013,33(9):1406-1412.

25 Ryoo JH,Choi JM,Moon SY,et al.The clinical availability of non alcoholic fatty liver disease as an early predictor of the metabolic syndrome in Korean men:5-year′s prospective cohort study[J].Atherosclerosis,2013,227(2):398-403.

26 Sanyal AJ,Campbell-Sargent C,Mirshahi F,et al.Nonalcoholic steatohepatitis:Association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities[J].Gastroenterology,2001,120(5):1183-1192.

27 Kelley DE,McKolains TM,Hegazi RA,et al.Fatty liver in type 2 diabetes mellitus:relation to regional adiposity,fatty acids,and insulin resistance[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2003,285(4):906-916.

28 周華珍，洗蘇，李海燕，等.老年2型糖尿病性脂肪肝與胰高血糖素、生長激素、胰島素相關研究[J].醫學研究通訊，2002，31(6)：43-44.

29 潘兆隨，王云，馬先賓.脂肪肝患者血清活性游離甲狀腺激素的臨床變化及其意義[J].中華臨床新醫學，2005，5(2)：135-138.

30 Neuschwander-Tetri BA,Clark JM,Bass NM,et al.NASH Clinical Research Network.Clinical research network.Clinical laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology,2010,52(3):913-924.

31 Domanski JP,Park SJ,Harrison SA.Cardiovascular disease and nonalcoholic fatty liver disease:does histologic severity matter?[J].J Clin Gastroenterol,2012,46(5):427-430.

32 Kelley DE,McKolains TM,Hegazi RA,et al.Fatty liver in type 2 diabetes mellitus:relation to regional adiposity,fatty acids,and insulin resistance[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2003,285(4):1906-1916.

33 Bugianesi E,Gastaldelli A,Vanni E,et al.Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease:sites and mechanisms[J].Diabetologia,2005,48(4):634-642.

34 Loureiro C,Martínez-Aguayo A,Campino C,et al.Hepatic steatosis as diabetes type 2 predictor[J].Nutr Hosp,2014,29(2):350-358.

35 Farrell GC,Chitturi S,Lau GK,et al.Guidelines for the assessment and management of non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region executive summary[J].J Gastroenterol Hepatol,2007,22(6):775-777.

36 Vuppalanchi R,Chalasani N.Nonalcoholic fatty liver disease and no-nalcoholic steatohepatitis:Selected practical issues in their evaluation and management[J].Hepatology,2009,49(1):306-317.

37 王艷兵，萬文原，王大鵬，等.運動與非酒精性脂肪肝的關系[J].河北北方學院學報：自然科學版，2011，27(4)：115-118.