免疫增殖性小腸病一例報告并文獻復習

趙 辰，張 倩，劉愛武

免疫增殖性小腸病(immune-proliferative small intestinal disease，IPSID)，過去被稱為“地中海淋巴瘤(mediterranean lymphoma)”、“α重鏈病(α-HCD)”,是由Seligmann在1968年首次發現的，其特征為只合成和分泌不完整的免疫球蛋白α重鏈，而無輕鏈表達[1]。該病一般發生在10～30歲年齡段；早期出現間歇性腹瀉和體質量減輕，以后逐漸加重可致腸梗阻或腸套疊；其主要發生于發展中國家，與經濟、衛生等因素有一定關系；病理主要表現為病變組織內非典型免疫細胞浸潤[2]。1997年WHO將IPSID歸類為結外黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤的一個變種[3]。近來研究發現，空腸彎曲桿菌可能是該疾病的一種特定病原體[4]。IPSID可從一良性且可治愈的疾病演變為惡性疾病，因此對其進行早期的診斷和治療具有極其重要的意義。復習文獻發現，自1983年至今，我國有文獻報道的本病共11例，其中6例發生在臺灣。本研究回顧性分析1例成人IPSID的診治過程，并結合文獻復習討論，以加深對該疾病的認識，提高診治水平。

1 病例簡介

患者，男，29歲，因“反復左上腹痛近2個月”于2013-09-22入住我院。患者2月前突現左上腹痛(前期曾連續口服治療“哮喘”類中藥煎劑4 d)，呈陣發性絞痛伴局域飽脹感，未伴其他明顯腹部不適。起病第4日患者至當地醫院就診并予“輸液、解痙”等對癥處理；病情持續未見明顯緩解，左上腹痛尤以自主進食后明顯。行腹部CT平掃示左上腹局域小腸壁顯厚并部分腸管擴張積氣。1月前患者突現左上腹疼痛加重，遂即住院診治，住院期間按“克羅恩病”治療；患者進食后(包括飲水)左上腹痛仍反復出現，保守治療約3周后，左上腹仍呈陣發性絞痛，疼痛劇烈，伴嘔吐，嘔吐物為消化液，味苦。近期體質量下降約20 kg。主要查體：腹壁軟；左上腹部壓痛，并局域出現輕微反跳痛，全腹部觸診未觸及明顯異常腫物，肝脾未觸及；腹部叩診示鼓音區縮小，肝濁音界正常，肝、腎區無叩痛，移動性濁音(-)；腸鳴音顯活躍，未聞及振水音及異常血管雜音。復查腹盆腔強化CT：左上腹局域小腸壁顯厚并部分腸管擴張積氣、腸套疊征象形成。腹部平片示不完全性腸梗阻。實驗室檢查：血漿纖維蛋白原 3.93 g/L(參考值為3.5 g/L)；血漿D-二聚體 1.58 mg/L(參考值為0.55 mg/L)；糖類抗原CA50 12.21 U/ml(參考值為10 U/ml)。大便分析:白細胞+/-，隱血試驗陽性。

結合患者病情行手術治療。術中見：盆腔內少量黃色清亮腹腔積液；肝臟與所觸及腹膜區未見腫瘤性征象；小腸距Treitz韌帶約120 cm處可見一環形縮窄，局部腸壁充血水腫、觸之質韌，局域小腸系膜水腫并部分淋巴結腫大(質硬)；近側腸管擴張，腸壁顯肥厚。遂行小腸部分切除術。術后患者恢復良好，進食及肛門排氣、排便正常。術后病理，肉眼所見：遠切線6 cm處查見面積7.0 cm×4.5 cm的糜爛區，病變區小腸壁最厚處0.8 cm，灰白色，質稍脆，較細膩；其近端腸管狹窄，長6 cm，最大周長4 cm，遠端腸管擴張，長10 cm，最大周長8 cm，其余黏膜尚光滑。免疫組化染色示：CD20(+)、CD79α(+)、CD5(+)、Mum-1(+)、CD21(+)、CD23(-)、Bcl-6(-)、Bcl-2(-)、CD3部分(+)、CD7部分(+)、κ(+)、λ(-)、CyclinD1(-)、Ki-67陽性率約40%(見圖1)。病理診斷：(空腸)符合IPSID。患者術后切口愈合良好，給予換藥拆線后按期出院，出院后現已隨訪8個月，患者未訴明顯不適。

2 討論

2.1 病因及流行病學 IPSID的絕大多數病例發生在中東及地中海地區，至今全世界已有400余例報道。有學者在冷凍的腸組織中找到空腸彎曲桿菌，認為空腸彎曲桿菌是本病的特殊病原體[4]。因早期病例單用抗生素治療有效，故有人認為IPSID是抗原驅動的腫瘤(Antigen‐drive tumors)[5]。

2.2 臨床表現 患者以腹痛、消化不良(體質量減輕和腹瀉)、杵狀指三聯征為特征性癥狀。大多數IPSID患者都有長期腹瀉及小腸吸收不良的臨床表現，出現進行性體質量減輕、水腫、腹腔積液，進展期可因腫塊或腸套疊等原因導致腸梗阻或穿孔，體檢時可發現杵狀指或踝部水腫[6]。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 蛋白檢查 約半數IPSID患者血清蛋白電泳在β和α2區間出現一寬峰，而非窄底高峰M成分，部分患者血清蛋白電泳正常，或僅表現為低免疫球蛋白血癥。免疫電泳和免疫固定電泳可以明顯提高檢出率，顯示出與抗α重鏈血清反應，而不與抗輕鏈血清反應的單克隆α重鏈。少數血清α-HCD蛋白陰性的患者，在小腸分泌液中也可以發現α-HCD蛋白。尿液中α-HCD蛋白濃度極低。特異性檢查方法是通過免疫電泳的方法在患者的血清、尿液或胃腸液中找α-HCD蛋白；近2/3患者可在血清和空腸黏膜中檢測出α-HCD蛋白，其他1/3患者由于合成后未分泌而檢測不出[5]。

2.3.2 影像學及內鏡檢查 消化道X線鋇餐透視常見小腸有黏膜皺襞肥厚、假性多發息肉、多處狹窄或充盈缺損；小腸氣鋇造影顯示腸壁成郵票邊齒狀改變，是IPSID特有X線表現。內鏡檢查中常見形態改變為黏膜浸潤性改變，包括黏膜皺襞粗糙變形、增厚或消失，腸黏膜散布大小不等的結節、潰瘍，腸黏膜花斑狀表現，活檢時感覺黏膜組織較硬等[1]。

2.4 組織學及免疫表型 IPSID組織學特點與其他黏膜相關淋巴瘤相似，但特征是顯著的漿細胞樣分化。在IPSID，漿細胞和邊緣帶細胞表達α重鏈而沒有任何輕鏈。腫瘤細胞CD20+、CD79a+、CD10-，CD5-、CD23-、CD43+/-、CD11c+/-。腫瘤細胞還表達CD21 和CD35。免疫球蛋白輕鏈的減少對與良性淋巴細胞浸潤的鑒別非常重要。與其他小B 細胞淋巴瘤鑒別的重要點是缺乏特征性標記：CD5 陰性有助于與套細胞淋巴瘤及小淋巴細胞淋巴瘤區別；cyclin D1 是套細胞淋巴瘤的特點；而CD10 陰性可與濾泡性淋巴瘤區別[7]。

2.5 鑒別診斷

2.5.1 克羅恩病 臨床主要有腹痛、腹瀉、發熱、消瘦或體質量下降、貧血、便血和腹部包塊等表現，病變常累及回盲部和回腸末端，最常見并發癥為腸梗阻、腸瘺；實驗室檢查主要為C反應蛋白、紅細胞沉降率升高；可行內鏡及病理檢查等明確診斷[8]。

2.5.2 惠普爾病 是以感染為特征的慢性全身性疾病,主要表現為不變形性關節炎、發熱、體質量減輕、腹瀉等消化道癥狀；實驗室檢查主要表現為貧血，淋巴細胞相對減少，紅細胞沉降率增快；小腸活檢標本的病理檢查發現小腸絨毛固有層有過碘酸－雪夫(PAS) 染色陽性物質( 糖蛋白大顆粒) 和大脂滴; 周圍淋巴結病理檢查也可能會顯示含有PAS 染色陽性物質的泡沫狀巨噬細胞[9]。

注：圖A示病變處小腸黏膜、固有層內廣泛漿細胞浸潤(HE×200)；圖B示免疫組化CD20(+)(×400)，病變處浸潤細胞表現出明顯的膜染色反應，提示浸潤細胞為B細胞譜；圖C示免疫組化CD79α(+)(×200)，病變處浸潤細胞表現出胞質染色反應，用以識別B細胞及區分B細胞各個階段；圖D示免疫組化CD5(+)(×400)，病變處部分細胞膜染色陽性，提示浸潤細胞可能來自B-1細胞(B細胞的亞群)或套細胞淋巴瘤；圖E示免疫組化CD21(+)(×400)，病變處浸潤細胞中顯示膜染色陽性，提示是成熟的B細胞；圖F示免疫組化κ(+)(×400)，病變處浸潤細胞中顯示出明顯的膜和細胞質染色反應，提示為含有κ輕鏈的漿細胞或淋巴樣細胞；圖G示免疫組化λ(-)(×200)，病變處浸潤細胞胞質中無陽性反應，提示為不分泌λ輕鏈的漿細胞或淋巴樣細胞病理檢查發現小腸絨毛固有層有過碘酸-雪夫(PAS)染色陽性物質(糖蛋白大顆粒)和大脂滴；周圍淋巴結病理檢查也可能會顯示含有PAS染色陽性物質的泡沫狀巨噬細胞[9]。

圖1 免疫增殖性小腸病病理組織切片

Figure1 The proliferation response of intestinal disease pathology biopsy

2.6 病理及分期 IPSID病理改變分為三期：A期，表現為腸道黏膜固有層成熟漿細胞浸潤，部分絨毛萎縮，可累及腸系膜和腹膜后淋巴結；B期，表現為非典型的漿細胞或非典型的免疫母細胞浸潤至黏膜下層，絨毛結構消失；C期，表現為小腸和腸系膜淋巴結有明顯的免疫細胞淋巴瘤，形成散在的潰瘍型腫瘤，可穿破腸壁[6]。

2.7 治療 若不接受治療，大多數患者病程呈進展性。但目前尚無標準治療方案，藥物治療主要包括抗生素治療和化療兩部分，可按患者的疾病分期選擇[2]。

A期患者首選抗生素治療，單純使用抗生素即能誘導IPSID相關IgA重鏈病臨床、組織學和免疫學表現完全緩解[10]。患者若經抗生素治療3個月內不見效或已確定為IPSID或伴有淋巴瘤時，應采用與淋巴瘤相同的化療方案，即CHOP〔環磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、長春新堿、潑尼松〕或MOPP〔氮芥、長春新堿、丙卡巴肼(丙卡巴肼)、潑尼松〕。化療常可取得療效，但對于處于病程晚期(病理C期)已有淋巴瘤的患者，化療取得緩解后易復發，所以對此類患者可考慮強烈化療及放射治療，后輔以自體骨髓移植治療[6]。

IPSID的淋巴細胞腫瘤成分表達CD20，但漿細胞腫瘤成分不表達CD20，因此抗CD20單克隆抗體對于IPSID的療效尚需臨床試驗證實。部分漿細胞或者淋巴樣漿細胞成分較多的病例是否可以參考多發性骨髓瘤的治療方案，也值得進一步研究。手術治療僅用于緩解病變引起的腸梗阻，或者用于明確診斷和分期。當發現點狀或者大的透壁病變時，也可考慮外科切除，以防止在化療時出現穿孔[2]。

1 李健丁，靳宏星，武志峰.胃腸道間質瘤影像診斷[M].北京：人民衛生出版社，2009：85-87.

2 沈志祥，朱雄增.惡性淋巴瘤[M].2版.北京：人民衛生出版社，2011：510-512.

3 李滌臣.非霍奇金淋巴瘤WHO新分類簡介[J].臨床與實驗病理學雜志，1999，16(1)：74-77.

4 Mrabti H,Raiss G,Raissouni S,et al.Intestinal non-Hodgkin lymphoma:“immunoproliferative small intestinal disease”[J].Presse Médicale(Paris,France:1983),2011,40(11):995-1000.

5 歐陽欽.消化系統疾病查房釋疑[M].2版.北京：人民衛生出版社，2009：164-166.

6 王樹葉，王晨.淋巴瘤簡明診療策略[M].北京：人民衛生出版社，2013：75-82.

7 肖志堅.血液病合理用藥[M].2版.北京：人民衛生出版社，2009：314-316.

8 陸星華.克羅恩病的診治進展[J].現代消化及介入診療，2010，5(4)：40-45.

10 李金梅，周晉.簡明血液病學[M].北京：人民衛生出版社，2010：272-274.