鐵調素與慢性腎臟病關系的研究進展

劉 旭，丁嘉祥，劉文虎

鐵是人類機體內重要的微量元素之一，維持著細胞的正常生長和新陳代謝，然而鐵元素的水平超過某一上限也會造成機體損傷。鐵調素(hepcidin)是維持機體鐵穩態的重要調節因子，可以下調血清鐵水平，是鐵吸收、循環再利用以及鐵釋放的負性調節因子。鐵調素由肝臟合成產生以后釋放進入血液循環，最后經由腎臟排泄，因此，在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者體內會造成不同程度蓄積[1]。近期的研究顯示鐵調素與CKD及其并發癥腎性貧血的發生發展存在關系[1]，本文就這一內容進行綜述。

1 鐵調素

鐵調素主要經過腎臟代謝清除。近期的研究證明，和健康對照組相比，CKD患者的血清鐵調素水平更高[2]。并且隨著CKD分期的進展，鐵調素水平也顯著升高。之前的研究也顯示，CKD患者中，血清鐵調素和鐵蛋白水平呈正相關，并與缺鐵所致紅細胞生成受限有關，表現為高鐵調素伴低血紅蛋白和/或低網織紅細胞計數[3]。血清鐵調素水平并不能預測接受紅細胞生成刺激劑(ESA)的血液透析患者，在補充鐵劑治療后血紅蛋白的上升情況[4]。一些研究者曾報道，CKD患者應用促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)治療后，會出現血清鐵調素水平的下降[5]。這一發現提示，紅系生成過程中對鐵的需求，可能是影響鐵調素表達的更強的調控因素。

2 鐵調素作為CKD貧血的輔助檢測指標

目前，尚未建立標準的鐵調素檢測方法，有學者曾對比幾種試驗方法存在的問題[6]。現在常用的方法主要有兩種：第一種是質譜分析法，用于估算鐵調素水平，常用于調整內部標準后改善精度。第二種是應用鐵調素抗體，測定標準品與血清樣本間競爭性結合的方法[7]。

當CKD患者發生腎性貧血時，是否應該補鐵和如何補鐵，仍然是困擾著腎內科醫生的一個問題。研究顯示，無論是在血液透析[8]還是非血液透析的CKD患者中[9]，血清鐵蛋白和轉鐵蛋白飽和度的測定并不能預測機體對鐵的反應性。由于鐵調素是鐵儲備的主要調控因子，因此血清中鐵調素水平可以良好地預測缺鐵性紅細胞生成障礙。

已有多項研究證實，在血液透析患者中血清鐵蛋白和鐵調素水平存在相關性。Ashby等[2]和Weiss等[3]的研究小組均報道了鐵調素與患者EPO用量呈負相關，且在應用EPO后鐵調素水平會出現下降。這些發現與鐵調素作為血液透析患者鐵儲備和鐵需求的生物標記的角色相吻合，也進一步提示其在CKD患者中可能具有診斷和預測價值。

然而也有學者持不同意見：Mercadel等[10]發現除在絕對性鐵缺乏的情況下，鐵調素水平并未在CKD貧血時發生下調。Kato等[11]提出在EPO敏感和EPO抵抗的血液透析患者，鐵調素水平無差異。Ford等[12]發現鐵調素水平與EPO用量無關；此外，盡管鐵調素是反映鐵狀況的指標，但其也受到炎性反應的影響。當CKD患者處于炎癥狀態時，是否應該繼續按時給予鐵劑治療尚存爭議。而且，個體鐵調素與鐵蛋白相比變異性更強，這也削弱了鐵調素作為反映患者鐵狀況與鐵需求指標的價值[13]。

應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血液透析患者的血清鐵調素水平時，會發生個體內較大幅度的變異度，其波動水平較血清鐵蛋白更高，因此其可能并不適合作為CKD患者貧血的診斷工具。一項近期的研究發現與上述觀點相符，有學者應用質譜分析法測定血清鐵調素水平，發現并不能預測應用靜脈鐵劑治療的血液透析患者的紅細胞生成反應[13]。然而在CKD 2～4期的患者中，血清鐵調素較低且穩定，或許具有更高的診斷價值。

3 鐵調素作為CKD貧血的治療策略和靶點

CKD患者血清鐵調素水平升高可引起鐵的代謝障礙，從而促使貧血的發生和加重。短期可影響鐵儲備的正常釋放，而長期則會導致鐵缺乏。有研究提出血清鐵調素水平升高可影響紅細胞壽命，抑制紅細胞系的集落形成，直接加重CKD患者的貧血狀況[14]。因此，降低鐵調素水平可能改善貧血或減少EPO的用量。靜脈補鐵給藥可逆轉鐵調素的過度表達造成的貧血，但口服補鐵則不能[15-16]。研究顯示無論血液透析前的CKD患者還是血液透析患者，靜脈補鐵都能夠使大多數患者的貧血得到不同程度的改善，包括鐵調素水平升高者[13]和C反應蛋白水平升高者[17-18]。

靜脈補充鐵劑可有效改善鐵調素介導的鐵吸收和利用障礙，然而仍有一些問題尚值得思考。鐵劑治療可能會進一步增加鐵調素水平，從而加重鐵的吸收利用障礙。鐵代謝失調的血液透析患者接受靜脈補鐵治療后，可以發現其肝臟中鐵濃度較高[19]，H?rl等[20]提出在合并丙型肝炎的CKD患者中，如鐵調素水平較低，應避免給予補鐵治療，即使患者同時接受ESA治療。因此靜脈補鐵及增加鐵儲備后的長期影響，尚待進一步的研究觀察。鐵濃度增加還可能增加感染和氧化應激反應的敏感性。此外，雖然鐵代謝障礙患者接受靜脈補鐵治療可降低EPO的用量，但所需要的鐵劑用量要顯著高于生理劑量。

動物實驗發現，當鐵調素過度表達時，會削弱機體對于EPO的敏感性[21]，這可能是血液透析患者產生EPO抵抗的原因之一。因此，降低血清鐵調素水平或抑制鐵調素信號傳導通路可能會釋放鐵儲備，增加EPO敏感性，促進紅細胞生成，延長紅細胞壽命。并且，這應該是比大劑量注射EPO和反復靜脈補充鐵劑更為安全的治療方法。Sasu等[21]建立了表達人類鐵調素的動物模型，通過使用抗鐵調素抗體并聯合EPO治療的方法，可以有效改善因炎性反應導致的貧血。此外，臨床前研究發現，直接應用小RNA干擾鐵調素轉錄可有效降低鐵調素水平，增加紅細胞生成，并提高血清鐵水平[22]。

低氧誘導因子(HIF)可以抑制鐵調素表達，刺激內源性EPO產生。早期的臨床研究顯示，HIF脯氨酸羥化酶抑制劑可增加HIF水平，增加內源性EPO產生，并降低鐵調素水平，從而改善CKD患者的貧血[23]。然而，在某些腫瘤模型的研究中發現，穩定的HIF可能增加腫瘤生長，此類細胞因子的臨床研究還在進行當中。此外，Nemeth[24]研究發現通過阻斷鐵調素與鐵轉運蛋白結合，可能會增加鐵的吸收與動員。

上述這些關于CKD患者貧血治療的研究并不是沒有風險的。在炎癥狀態或發生感染時，機體處于“鐵隔離”狀態，可能有其生理意義，通過干預鐵調素可能會打破這一機制。低血清鐵和高鐵調素水平可能具有抗菌作用，降低血液透析患者的鐵調素水平可能增加潛在感染的風險。穩定的HIF水平可能會改善貧血，但更益于腫瘤生長。因此，未來關于鐵調素的臨床研究，應更多關注并獨立評價其臨床安全性。鐵調素是調控機體鐵平衡的關鍵因素。目前，由于研究有限，關于鐵調素的最佳檢測方法尚需進一步探索。CKD患者血清鐵調素水平升高，高鐵調素可引起鐵代謝障礙，導致或加重患者的貧血或引起EPO的低反應性。通過降低鐵調素水平或抑制鐵調素信號傳導通路，可能會釋放鐵儲備，實現糾正貧血的效果。然而，關于鐵調素治療的臨床安全性問題尚需進一步的研究。

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