隱原性與繼發于結締組織病的機化性肺炎的臨床特征及預后對比分析

張 梅，趙云峰，駱益民，王忠江，劉磷琛，楊 遠，王西華，林 勇

機化性肺炎(organizing pneumonitis，OP)最早在1983年由Davison等[1]描述其病理學特征，認為是間質性肺病的一種，表現為肺泡腔內及細支氣管管腔內有成纖維細胞和松散的結締組織呈息肉狀延伸。多種病因在病理上可呈現為OP，其中一部分繼發于結締組織病(connective tissue disease，CTD)，稱為繼發于結締組織病機化性肺炎(CTD-OP)；當原因不明時，稱為隱原性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonitis,COP)。CTD-OP與COP的臨床特征及預后是否相同，國內目前報道較少。本研究旨在對比分析COP與CTD-OP的臨床特征及預后，為臨床診斷和治療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性研究，選取2006年2月—2012年1月收住于東南大學附屬中大醫院并經病理確診的OP患者37例，其中男14例，女23例；年齡31～76歲，平均(54.9±9.2)歲。納入標準:(1)胸部影像學檢查有沿支氣管分布的結節、團塊、實變、斑片影、磨玻璃影、線樣或網格樣改變；(2)臨床資料完整，有免疫學、肺功能、動脈血氣分析結果；(3)組織病理結果證實為OP；(4)隨訪至少18個月。排除標準：(1)臨床資料不完整；(2)在治療隨訪過程中失訪、退出；(3)經抗感染治療有效或能明確塵肺、中毒性或藥物性肺損傷和放射等已知原因所致的間質性肺疾病。患者均簽署知情同意書，并經本院倫理學委員會通過。

1.2 研究方法及觀察指標 分析患者臨床資料，均有病理診斷，其中29例經纖維支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy,TBLB)、5例CT引導下經皮肺活檢、3例經開胸肺活檢獲得病理組織學標本。復習所有患者的臨床癥狀〔全身癥狀(發熱、畏寒、乏力)、呼吸道癥狀(咳嗽、咳痰、氣促或呼吸困難)〕、免疫學檢查指標〔C反應蛋白(CRP)、抗核抗體(ANA)、類風濕因子(RF)〕、肺功能檢查指標〔第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預計值百分比(FVC%)、肺總量占預計值百分比(TLC%)、殘氣量占預計值百分比(RV%)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)、一氧化碳彌散量占預計值百分比(DLCO%)〕、動脈血氣分析指標〔動脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(PaO2/FiO2)、肺泡-肺動脈氧分壓差〔P(A-a)O2〕和胸部高分辨率CT(HRCT)掃描結果，結合典型的OP組織病理表現，經有經驗的呼吸科、風濕科、放射科及病理科醫生會診后，剔除5例因藥物、放射性治療或感染所致的OP患者，最終納入32例作為研究對象。并將研究對象分為COP組(14例)及CTD-OP組(18例)，CTD-OP組中，干燥綜合征6例，皮肌炎/多發性肌炎4例，類風濕關節炎5例，重疊綜合征3例。

1.3 治療方法 (1)激素治療：常規甲潑尼龍40 ～80 mg/d，靜脈注射3～14 d減量后改成口服潑尼松30～40 mg/d；病情進展兇險或急性起病者可選擇用甲潑尼龍500～1 000 mg/d靜脈沖擊治療3～5 d，繼而迅速減量至口服潑尼松維持治療，療程3～12個月；一旦病情有反復跡象，立即調整激素劑量。(2)激素療效差時聯合免疫抑制劑治療。(3) 氧療或機械通氣(用于低氧血癥或呼吸衰竭者)。(4) 對癥、支持療法。

1.4 預后評價 預后評價標準[2]：(1)痊愈：全身或呼吸道癥狀完全消失，肺功能及動脈血氣分析恢復正常，胸部HRCT提示團塊、斑片或實變、網格等陰影完全或基本吸收、消散，在停用激素后的隨訪中未再出現新的癥狀或影像學異常表現；(2)改善：呼吸道癥狀好轉，肺功能檢查提示FVC%較治療前增加>10%，DLCO%較治療前增加15%，胸部HRCT仍有部分陰影未吸收；(3)復發：在停用激素后的隨訪中胸部HRCT發現肺部新的團塊、實變或斑片狀等陰影或不伴臨床癥狀；(4)惡化及死亡：入院1個月內，雖經大劑量激素及抗感染治療，臨床癥狀仍有進展，同時伴有肺功能、動脈血氣的惡化，或伴有胸部影像學病變進展或死亡。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組患者的年齡、呼吸困難發生率、PaO2/FiO2及CRP比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；CTD-OP組的女性比例、RF陽性率、ANA陽性率均高于COP組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組患者治療前后肺功能及動脈血氣分析指標的比較 兩組間FEV1%、FVC%、TLC%、RV%、FEV1/FVC、DLCO%、PaO2、PaCO2、P(A-a)O2分別在治療前和治療后比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。組內比較顯示，治療前兩組患者的FEV1%、FVC%、TLC%、RV%、FEV1/FVC、DLCO%、PaO2、P(A-a)O2與治療后比較，差異均有統計學意義(P<0.05， 見表2)。

2.3 兩組患者治療方案比較 兩組患者均使用皮質激素治療；兩組皮質激素聯合免疫抑制劑治療、激素沖擊治療的采用率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組治療療程比較，差異亦無統計學意義(P>0.05，見表3)。

2.4 兩組患者預后比較 30例出現呼吸困難、咳嗽、發熱等癥狀的患者均有不同程度好轉,總有效率為93.8%。兩組的預后情況比較，差異有統計學意義(u=-2.080,P=0.038)。COP組的痊愈率(50.0%)高于CTD-OP組(16.7%)，復發率(7.1%)低于CTD-OP組(38.9%)，差異有統計學意義(χ2=4.17、4.20，P=0.04、0.03，見表4)。

2.5 兩組患者胸部HRCT及病理表現 胸部HRCT表現為：(1)CTD-OP患者雙肺實變影、雙肺多發性斑片狀實變影,大小不等,邊緣不清或實變含氣影(見圖1A)；彌漫性大小不等的斑片狀影、彌漫性網狀及細小結節狀間質性病變影同時混合(混合影)。(2)COP患者肺內見腫塊樣改變(腫塊影)，多位于雙肺下葉胸膜下(見圖1B)。病理表現為：病變主要位于呼吸性細支氣管以下的小氣道和肺泡腔內,肺泡結構沒有明顯破壞，主要病變是在小氣管和肺泡腔內有息肉狀的肉芽組織增生,部分患者同時伴有呼吸性細支氣管內息肉樣肉芽組織填塞(見圖2)。

表1 兩組患者臨床臨床資料比較

注：*為t值；PaO2/FiO2=氧合指數，RF=類風濕因子，ANA=抗核抗體，CRP=C反應蛋白

表2 兩組患者治療前后肺功能及動脈血氣分析指標的比較

注：與治療前比較，*P<0.05；FEV1%=第1秒用力呼氣容積占預計值百分比，FVC%=用力肺活量占預計值百分比，TLC%=肺總量占預計值百分比，RV%=殘氣量占預計值百分比，FEV1/FVC=第1秒用力呼氣容積/用力肺活量，DLCO%=一氧化碳彌散量占預計值百分比，PaO2=動脈血氧分壓，PaCO2=二氧化碳分壓，P(A-a)O2=肺泡-肺動脈氧分壓差；1 mm Hg=0.133 kPa

注：圖1A為CTD-OP，圖1B為COP

圖1 OP患者胸部HRCT掃描結果

Figure1 Chest HRCT results of OP patients

注：圖2A為CTD-OP患者TBLB肺組織，圖2B為COP患者左肺下葉背段TBLB肺組織

圖2 OP患者肺組織病理檢查結果

注：*為t值，-為無檢驗統計值

表4 兩組患者預后比較(例)

3 討論

COP的診斷主要依靠病理學檢查,相應的臨床-放射-病理學定義是指沒有明確的致病原(如感染)或其他臨床伴隨疾病(如結締組織疾病)的情況下出現的OP，其病因不明，男女發病率相當,年齡在50～60歲[3]。亞急性起病,表現為發熱、刺激性咳嗽、乏力、食欲減低和體質量下降，氣促癥狀較輕，上述所有癥狀在數周內進展[4]。影像學表現為多發片狀影，肺周邊部及雙肺多見，可伴有支氣管充氣征及游走現象[5]。病變也可呈磨玻璃樣或結節樣，肺功能表現輕至中度限制性通氣功能障礙，DLCO降低[6-7]。CD4+/CD8+比值明顯降低，患者紅細胞沉降率和CRP明顯增高，白細胞總數正常，中性粒細胞可輕度增高[3]。

OP并非獨立的疾病，在CTD中幾乎所有的疾病都可并發OP，如系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、干燥綜合征、皮肌炎/多發性肌炎、硬皮病、強直性脊柱炎、風濕性多肌痛、白塞病等[8]，本研究中在并發OP的CTD中，多見于干燥綜合征、類風濕關節炎、皮肌炎/多發性肌炎、重疊綜合征。Tazelaar等[9]報道15例皮肌炎/多發性肌炎合并肺間質病中有6例為OP，其中2例OP先于肌炎/多發性肌炎1～6個月，提示OP可以作為CTD患者的首發臨床表現。

兩種不同病因引起的OP早期的臨床表現是否存在差異，國內外報道較少。Yoo等[2]的研究發現，CTD-OP早期的臨床癥狀為亞急性起病，發熱、咳嗽、咳痰，活動后氣促，抗感染治療無效，肺功能檢查顯示為中度限制性通氣功能障礙，COP早期也呈上述起病過程及臨床表現，兩組患者的免疫學檢查，如RF陽性率和CRP無明顯差異。方芳等[10]和Jara-Palomares等[11]的研究提示，CTD-OP與文獻報道的COP胸部HRCT表現(特征性的X線游走性、斑片狀肺泡浸潤影，與疏松網狀、不規則的線狀陰影及結節狀陰影)無明顯差異,需結合臨床表現和病理變化才能診斷。本研究結果顯示，CTD-OP組患者治療前肺功能均表現為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙，動脈血氣分析顯示輕度低氧血癥，與COP比較無明顯差異；兩組患者的年齡、呼吸困難發生率、CRP比較也無差異。提示炎性反應可能在CTD并發OP的過程中發揮一定的作用。本研究還發現，COP組部分患者ANA及RF陽性，與施舉紅等[12]報道的18例COP患者中發現5例出現免疫學指標陽性結果類似。提示血清免疫學異常不是CTD-OP的特異表現。

COP在臨床上對糖皮質激素治療反應良好[13]，目前激素的用法及應用期限尚無統一標準[3]。糖皮質激素的起始劑量為0.75 mg·kg-1·d-1,2～4周后減量,總療程在6～12個月,激素減量或停藥后可能出現復發[14-15]。病情較重者,治療初期可給予甲潑尼龍短期靜脈注射[16]。因本研究經組織病理確診的OP均為住院患者，病情相對較重，故起始激素治療選用甲潑尼龍短期靜脈注射。曹敏等[17]報道2例繼發于皮肌炎/多發性肌炎的OP患者，在大劑量激素治療下仍出現呼吸困難加重，肺部出現爆裂音，影像學上肺實質變性在短期內迅速擴大，提示盡管二者在病理上表現一致，但是預后仍有差異。國外文獻顯示，在對3個醫療中心的101例OP患者的預后情況進行分析時發現，對糖皮質激素、激素聯合免疫抑制劑、大劑量激素沖擊治療的治療方案選擇，COP與CTD-OP無差異，但是在后期的隨訪中發現，COP的痊愈率高于CTD-OP，復發率低于CTD-OP[2]。本研究也發現，兩組患者采用的治療方案無明顯差異，但隨訪過程中COP組的痊愈率高于CTD-OP組，復發率低于CTD-OP組。

綜上所述，無論是對COP還是CTD-OP的診斷，均需要臨床-病理-影像密切結合。盡管確診需要組織病理學結果，早期臨床癥狀及影像學表現無差異，但定期隨訪發現CTD-OP患者在停藥后復發率高于COP患者。提示對于病理診斷為OP的患者，定期隨訪很有必要，一方面需觀察肺部病灶的吸收及時調整激素劑量，另一方面需要定期復查免疫學指標，以減少漏診及誤診率。

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