壺腹癌有效化療方案研究

遠麗芳，叢明華，孫曉瑩，朱愛華，姚克青，房艷星，陳華強，崔成旭

壺腹周圍癌占胃腸道腫瘤的5%，而壺腹癌更少見，僅占胃腸道腫瘤的0.2%[1-2]。胰十二指腸切除術(whipple 術)是壺腹癌的標準術式，但對壺腹癌的化療至今無標準方案。本研究旨在通過回顧性分析壺腹癌患者的臨床特征及治療過程，以提高臨床對其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月—2013年10月北京市朝陽區桓興腫瘤醫院及中國醫學科學院腫瘤醫院收治住院的經組織病理學確診的壺腹癌患者21例，其中男12例，女9例；年齡28～69歲，中位年齡56歲；臨床表現為：黃疸16例，高熱5例，腹痛4例，上腹部不適3例，嘔吐1例，黑便1例；發病時分期為：Ⅰ期3例，Ⅱ期11例，Ⅲ期6例，Ⅳ期1例；病理分級為：高分化6例，中分化10例，低分化3例,分化不明確2例。發病時糖類抗原199(CA119)高于參考值(40 U/L)6例，癌胚抗原(CEA)高于參考值(5 μg/L)8例。患者中20例接受whipple 術，其中17例進展，淋巴結轉移12例、肝轉移9例、腹膜轉移6例、肺轉移3例。進展期患者均有影像學證據，有可評價的靶病灶，且完成6周以上化療。

1.2 治療方法 鉑類聯合氟尿嘧啶方案包括：XELOX方案(奧沙利鉑130 mg/m2+卡培他濱1 000 mg/m2，每3周1次)，順鉑聯合氟尿嘧啶方案〔順鉑75 mg 靜脈滴注(第1天)+(亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈滴注2 h，氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注)；隨后氟尿嘧啶2 400 mg/m2持續靜脈滴注46 h,每2周1次〕，FOLFOX6方案〔順鉑75 mg靜脈滴注(第1天)，奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h(第1天)，每2周1次〕。吉西他濱聯合鉑類方案包括：GEMOX方案〔吉西他濱 1 000 mg/m2靜脈滴注(第1、8天各1次)+奧沙利鉑 130 mg/m2靜脈滴注2 h(第1天)，每3周1次〕，GP方案〔 吉西他濱 1 000 mg/m2靜脈滴注(第1、8天各1次)+順鉑75 mg/m2靜脈滴注(第1天),每3周1次〕，吉西他濱聯合洛鉑方案〔吉西他濱 1 000 mg/m2靜脈滴注(第1、8天各1次)+洛鉑30 mg/m2,每3周1次〕。其余方案包括：FOIFIRI方案〔CF 400 mg/m2靜脈滴注2 h，5-FU 400 mg/m2靜脈推注；隨后 2 400 mg/m2持續靜脈滴注 46 h時，伊立替康180 mg/m2靜脈滴注30～90 min(第1天)，每2周1次〕，單藥替吉奧(80 mg/m2)，培美曲塞(500 mg/m2)聯合奧沙利鉑。貝伐單抗(5 mg/kg，每2周1次；7.5 mg/kg，每3周1次)，西妥西單抗(首劑400 mg/m2，以后每周250 mg/m2)。根據患者是否接受化療分為接受化療組和未接受化療組；根據化療方案不同分為鉑類聯合氟尿嘧啶方案組和其他方案(吉西他濱聯合鉑類方案和其余方案)組。姑息化療(指晚期化療，由于實體腫瘤的化療治愈率低，故稱姑息化療)中，一開始使用的方案為一線化療方案，化療失敗后換用的第二、三個化療方案為二、三線化療方案。

1.3 療效評價 按RECIST實體瘤評價標準[3]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及進展(PD)，CR和PR為有效。毒副作用按WHO抗癌藥物急性、亞急性標準[3]分為0～Ⅳ級，消化道反應：無反應為0級，惡心為Ⅰ級，暫時性嘔吐為Ⅱ級，嘔吐需治療為Ⅲ級，難控制的嘔吐為Ⅳ級；骨髓抑制：白細胞計數≥4.0×109/L為0級，白細胞計數在3.0×109/L～3.9×109/L為Ⅰ級，白細胞計數在2.0×109/L～2.9×109/L為Ⅱ級，白細胞計數在1.0×109/L～1.9×109/L為Ⅲ分級，白細胞計數<1.0×109/L為Ⅳ級。所有患者隨訪至2013年10月，記錄患者的生存期(OS)、無進展生存期(PFS)。

1.4 統計學方法 所有數據錄入微機，建立Excel軟件數據庫，采用SAS統計學軟件進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析及用log-rank法比較生存曲線；采用COX風險比例回歸模型評估多因素對中位OS的影響。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者OS比較 21例患者中死亡13例，失訪2例，生存6例，中位OS為22.3個月。17例患者接受輔助化療(腫瘤根治術后化療)或姑息化療，4例未接受化療。接受化療組患者中位OS(28.7個月)與未接受化療組患者(14.9個月)比較，差異無統計學意義〔OR(95%CI)=0.928(0.19，4.33)，χ2=0.93，P=0.92，見圖1〕。接受鉑類聯合氟尿嘧啶方案7例，接受其他方案10例。接受鉑類聯合氟尿嘧啶方案組患者中位OS(36.4個月)與其他方案組(18.7個月)比較，差異有統計學意義〔OR(95%CI)=0.21(0.04，0.97)，χ2=3.95，P=0.04，見圖2〕。

圖1 接受化療組與未接受化療組生存曲線

Figure1 The chemotherapy group and did not receivechemotherapy group survival curve

2.2 進展期患者化療有效率 15例進展期患者接受姑息化療，6例接受鉑類聯合氟尿嘧啶方案，其中XELOX方案4例，順鉑聯合氟尿嘧啶方案1例，FOLFOX6方案1例；6例接受吉西他濱聯合鉑類方案，其中GEMOX方案4例，GP方案1例，吉西他濱聯合洛鉑方案1例；3例接受其余方案，其中FOIFIRI方案1例，單藥替吉奧1例，培美曲塞聯合奧沙利鉑1例。

圖2 鉑類聯合氟尿嘧啶類方案與其他方案生存曲線

Figure2 Platinum combined with fluorouracil with other schemes survival curve

15例進展期患者接受不同方案化療后有效率為13.3%(2/15)，其中CR 0例，PR 2例，SD 4例，PD 9例。鉑類聯合氟尿嘧啶方案有效率為33.3%(2/6),其中XELOX方案及順鉑聯合氟尿嘧啶方案各1例，高于其他方案(P=0.014)。

2.3 進展期患者化療對PFS及OS的影響 進展期患者PFS 2.0個月，鉑類聯合氟尿嘧啶方案組PFS(2.7個月)與其他方案組(2.0個月)比較，差異無統計學意義〔OR(95%CI)=0.33(0.08，2.33)，χ2=1.53，P=0.43〕。進展期患者OS為 11.2個月，鉑類聯合氟尿嘧啶方案組OS(11.6個月)與其他方案組(10.9個月)比較，差異無統計學意義〔OR(95%CI)=0.57(0.13，2.42)，χ2=1.06，P=0.45〕。

2.4 二線及三線化療 4例接受二線化療，3例接受三線化療，應用的化療方案有FOIFIRI方案、紫杉醇聯合替吉奧、伊立替康聯合替吉奧及貝伐珠單抗、伊立替康聯合貝伐珠單抗及西妥昔單抗。其中PR 1例，為FOIFIRI方案。

2.5 輔助化療 入選的21例患者中，有20例接受手術治療，其無病生存期(DFS)為16.1個月。隨訪至2013年10月，有17例進展，3例未進展。20例患者中有6例接受輔助化療，接受輔助化療患者OS(35.6個月)與未輔助化療患者(21.0個月)比較，差異無統計學意義〔OR(95%CI)=1.19(0.33，4.25)，χ2=0.07，P=0.79〕。接受輔助化療患者DFS(22.1個月)與未輔助化療患者(9.3個月)比較，差異無統計學意義〔OR(95%CI)=0.86(0.29，2.46)，χ2=0.13，P=0.77〕。

2.6 Cox回歸分析 性別、年齡、發病時分期，病理分級、CA119、CEA與壺腹癌患者OS 無關(P>0.05,見表1)。

表1 壺腹癌患者OS的多變量Cox回歸分析

Table1 Multivariate Cox regression analysis of OS in ampullary carcinoma patients

變量回歸系數標準誤Waldχ2值P值OR(95%CI)年齡0.0060.0320.0300.8620.994(0.933,1.059)性別0.1710.6080.0780.7791.186(0.360,3.907)發病時分期0.6270.4302.1240.1451.871(0.806,4.347)病理分級0.0970.3190.0910.7621.102(0.689,2.062)CA1990.4860.6840.5030.4770.615(0.161,2.353)CEA1.3190.7862.8100.9370.267(0.057,1.250)

2.7 毒副作用 消化道反應7例，其中Ⅰ度2例，Ⅱ度5例，均經對癥治療緩解；骨髓抑制6例，Ⅰ度2例，Ⅱ度2例，Ⅲ度1例，Ⅳ度1例，均經治療恢復。

3 討論

手術是壺腹癌的主要治療方案，其切除率為50%，遠高于胰腺癌的10%[4]。whipple術是其標準術式，5年生存率為33%～68%。進展期或轉移性壺腹癌預后差，其2年生存率為5%～10%[5]。由于壺腹癌發病率低，目前還沒有統一的標準化療方案，國內也未見壺腹癌化療報道。

國外探索壺腹癌化療多包含于膽管癌的研究中，最著名的是ABC-3研究，其是英國Valle等[6]完成的多中心、隨機、對照 Ⅲ期臨床試驗，結果表明GP方案優于吉西他濱單藥，OS延長3.6個月，PFS延長3.0個月，且均有統計學差異。自此，GP方案成為膽管細胞癌姑息治療的標準方案。但其入組的患者包括膽管上皮癌、膽囊癌及壺腹癌，其中壺腹癌20例，未見壺腹癌亞組分析結果。Romiti等[7]的研究結果顯示，所入選的20例轉移性壺腹癌患者中，7例接受以吉西他濱為基礎的化療方案均無效。提示壺腹癌和膽管癌化療有效方案不盡相同。

本研究結果顯示，接受姑息化療或輔助化療的患者無生存獲益，接受鉑類聯合氟尿嘧啶類化療的患者OS較其他方案患者生存時間延長，與Valle等[6]的研究結果不同。這可能與本組腸型患者較多，其生物學行為與結腸癌和十二指腸癌[8]相似，對鉑類和氟尿嘧啶類化療敏感有關。本研究還發現，15例進展期壺腹癌患者，化療有效率為13.3%，其中2例PR患者均來自鉑類聯合氟尿嘧啶方案；6例患者接受鉑類聯合氟尿嘧啶類方案，2例PR，2例SD，有效率為33.3%，提示有超過60%的患者從鉑類聯合氟尿嘧啶類化療方案中獲益。而Overman等[9]的Ⅱ期臨床研究中,有12例轉移性壺腹癌患者接受奧沙利鉑聯合卡培他濱方案，有效率33.0%。本研究顯示，接受吉西他濱聯合鉑類方案6例，未見有效病例，提示鉑類聯合氟尿嘧啶方案可能為治療轉移性壺腹癌的較優化療方案。本研究有4例患者接受二線或三線化療，其中有1例PR(應用FORFIRI方案)，對體力狀況較好的一線化療失敗患者，不宜過早放棄治療。

國外對壺腹癌的輔助治療研究較多，但結果不盡相同。Kim等[10]和Narang等[11]研究顯示，壺腹癌術后輔助放化療可從治療中獲益，而Zhou等[12]的研究證實，術后輔助放化療對壺腹癌患者不能帶來生存獲益。Neoptolemos等[13]的多中心、隨機、開放對照研究表明，氟尿嘧啶及吉西他濱和對照組相比，未延長壺腹癌患者的生存期，亞組分析RO切除患者輔助化療獲益，但無統計學差異。本研究結果顯示，輔助化療患者OS和DFS均長于未化療組，但未見統計學差異，可能與本研究樣本量小，檢驗效能差有關。

靶向藥物的應用為晚期消化道腫瘤提供了新的選擇，多項研究表明，西妥昔單抗聯合化療可提高K-RAS野生型結腸癌患者的OS[14]。而國外研究表明壺腹癌患者血管內皮生長因子(VEGF)及環氧合酶-2(COX2)高表達[15]。Yoshikawa等[16]結果表明，表皮生長因子受體(EGFR)在膽管細胞癌高表達。Gruenberger 等[17]的研究表明，奧沙利鉑聯合吉西他濱及西妥昔單抗治療膽管上皮癌有效率達63.3%，提示靶向藥物對膽管癌有較高療效。

本研究探索了性別、年齡、發病時分期，病理分級、CA199、CEA等與壺腹癌患者OS的關系，均未發現與OS有關。這可能與本研究樣本量小，檢驗效能較低有關。本研究耐受性較好，僅有2例出現Ⅲ/Ⅳ度粒細胞抑制，經治療恢復，5例患者Ⅱ度消化道反應，經對癥治療均緩解，無治療相關死亡。

總之，氟尿嘧啶聯合鉑類治療壺腹癌有一定療效，耐受性較好。但本組為回顧性研究，患者的選擇及相關結果可能存在一定的偏倚，因此需深入探索。

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