亞低溫治療重型顱腦損傷復溫時機的Meta分析

宋向奇，陳 通，付愛軍，朱 軍，李建民，金玉蘭，王瑞剛，肖增兵

創傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是顱腦創傷后導致神經功能障礙的臨床診斷，通常表現為一定程度認知功能障礙的急性癥狀[1]。其中重型顱腦損傷(sever traumatic brain injury，sTBI)是指格拉斯哥昏迷評分(GCS評分)≤8分，傷后昏迷在6 h以上或在傷后24 h內意識惡化再次昏迷6 h以上者(其中GCS評分3～5分者為特重型)，由于傷及中樞神經系統，重型顱腦損傷的病死率為36.8%～68.3%[2]。

根據美國疾控中心最新調查，每年平均約有170萬顱腦損傷患者，其死亡人數占所有創傷死亡人數的三分之一(30.5%)[3]。歐盟每年住院和死亡顱腦創傷患者總的發生率估計為235人/ 10萬人[4]。我國顱腦損傷的年發生率約為100～200人/10萬人，已接近發達國家的發生率，其中18%～30%為重型顱腦損傷[5]。重型顱腦損傷不僅給患者個人及其家庭，還給社會造成了大的經濟負擔，美國2010年的直接和間接醫療費用約為765億美元，其中重型顱腦損傷醫療費用約占總費用的90%[6-7]。

亞低溫治療顱腦損傷可能的作用機制包括：降低血-腦脊液屏障和血管壁的通透性，減輕腦水腫，減輕細胞內酸中毒，減少自由基的產生，抑制免疫應答和有害的炎性反應，降低能量和氧的代謝率等多種作用。本研究的必要性：美國重型顱腦損傷治療指南推薦亞溫治療時間持續48 h以上有可能降低病死率，但指南中沒有指出亞低溫治療的最佳復溫時機[8]。2011年美國一項大規模隨機對照試驗(RCT)，即美國國家急性腦損傷Ⅱ期研究(NABIS:H Ⅱ)對重型顱腦損傷患者持續48 h亞低溫治療后復溫，結果顯示亞低溫治療組和常溫治療組患者預后間無明顯差異，其文章在最后提出稍長期的亞低溫治療可能是一個重要的治療策略[9]。本研究從循證醫學角度出發，分析不同時程的亞低溫治療對重型顱腦損傷患者預后和顱內壓的影響，以尋求亞低溫治療的最佳復溫時機。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究對象：重型顱腦損傷患者(GCS評分≤8分)，年齡15～65歲；(2)研究類型：RCT，分為低溫組和常溫組，樣本量≥30例；(3)干預措施：亞低溫目標溫度32～35 ℃，治療組亞低溫持續時間≥48 h；(4)預后隨訪：隨訪時間≥6個月；(5)對于同一作者及其合作者同一時期發表的類似文章只納入最近發表的一篇，中英文發表的類似文獻只納入最近的英文文獻。

1.2 文獻排除標準 納入的患者中有嚴重心、肺、肝、腎等系統性疾病，合并有除了顱腦損傷外的致命性的其他臟器損傷，孕婦；局部亞低溫治療；非三甲醫院發表的中文文獻。

1.3 結局測量指標 主要指標：病死率、預后〔格拉斯哥預后評分(GOS評分)4～5分〕；次要指標：顱內壓(ICP)。

1.4 檢索策略 對Cochrane協作網、PubMed、EMBase、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、CNKI數據庫、萬方數據庫、維普數據庫進行檢索，檢索2013-07-12之前發表的文獻。英文數據庫檢索式為：(brain injury OR head injury)AND hypothermia AND(random*OR randomized controlled trial*)，中文數據庫檢索式為：(顱腦損傷or腦創傷)and(低溫or亞低溫)and隨機。并人工檢索相關文獻的參考文獻和會議摘要。

1.5 資料篩選與質量評估 由2名經過培訓的系統評價員按照文獻納入和排除標準獨立地篩選文獻檢索結果，閱讀文獻全文，依據Cochrane Reviewer Handbook 5.2 中RCT的質量評價標準，分別對納入的研究進行隨機方法、隱藏分組、盲法(結果測量者)、不完整資料偏倚、選擇性報告偏倚和其他偏倚進行方法學質量評估。上述過程中對文獻有任何分歧時均經2名評價員討論后解決。

1.6 數據提取與分析 提取數據，采用RevMan 5.2統計軟件行Meta分析，對分類變量資料采用相對危險度(relative risk，RR)和95%可信區間(confidence interval，CI)表示，對連續性數值變量資料采用均數差(mean difference，MD)和95%CI表示，以P<0.05為差異有統計學意義；當研究結果無統計學異質性(P>0.1、I2<20%)時采用固定效應模型(fixed effect model)；當研究結果有統計學異質性(I2≥20%)時采用隨機效應模型(random effect model)。

2 結果

2.1 文獻檢索流程和結果 初步檢索5 783篇文獻，通過剔重、閱讀篇名及摘要獲得關于亞低溫治療重型顱腦損傷的相關文獻45篇，閱讀全文后按照文獻納入和排除標準納入8篇文獻(見圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本情況 8篇文獻[9-16]納入Meta分析，納入樣本量低溫組686例、常溫組680例，治療組患者均在傷后24 h內達到核心溫度(見表1)。

表1 納入文獻的基本情況

2.3 納入文獻的方法學質量 依據Cochrane Reviewer Handbook對納入文獻進行質量評價，有6篇文獻采用了隨機和分配隱藏，8篇文獻均資料完整，納入文獻質量較高(見表2)。

2.4 Meta分析結果 根據亞低溫治療的持續時間分為4個亞組：亞低溫持續48 h、持續72 h、持續3～5 d、持續至顱內壓恢復正常亞組。對亞組進行病死率及預后分析，然后再進行合并分析。

2.4.1 病死率 8篇文獻間有統計學異質性(I2=27%)，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示低溫組病死率低于常溫組〔RR=0.75，95%CI(0.60，0.93)，P=0.007，見圖2〕。

亞組分析顯示：亞低溫持續48 h亞組、持續72 h亞組與常溫組病死率間差異無統計學意義〔RR=1.07，95%CI(0.79，1.45)，P=0.67；RR=0.48，95%CI(0.19，1.24)，P=0.13〕；亞低溫持續3～5 d亞組、持續至顱內壓正常亞組病死率均低于常溫組〔RR=0.68，95%CI(0.50，0.94)，P=0.02；RR=0.65，95%CI(0.49，0.86)，P=0.002，見圖2〕。

表2 納入文獻的質量評估

圖2 亞低溫組與常溫組病死率的Meta分析

Figure2 Meta-analysis of the mortality between the hypothermia and normothermia groups

2.4.2 預后(GOS評分4～5分)的Meta分析 8篇文獻間有統計學異質性(P=0.07，I2=47%)，采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示亞低溫組的預后好于常溫組〔RR=1.32，95%CI(1.11，1.57)，P=0.002，見圖3〕。

亞組分析：亞低溫持續72 h亞組〔RR=1.76，95%CI(1.23，2.52)，P=0.002〕、持續3～5 d亞組〔RR=1.41，95%CI(1.09，1.82)，P=0.009〕、持續至顱內壓正常亞組〔RR=1.41，95%CI(1.15，1.73)，P=0.0010〕預后均好于常溫組，亞低溫持續48 h亞組與常溫組間差異無統計學意義〔RR=0.99，95%CI(0.80，1.22)，P=0.92，見圖3〕。

圖3 亞低溫組與常溫組預后(GOS評分4～5分)的Meta分析

Figure3 Meta-analysis of the prognosis between the hypothermia and normothermia groups

2.4.3 亞低溫治療對顱內壓影響的Meta分析 本研究忽略由于監測顱內壓方法不同所導致的異質性，提取納入文獻中顱內壓的檢測數據，按時間分為第1、3、7天3個亞組進行Meta分析。結果顯示：3個亞組P值均<0.1，均有統計學異質性，采用隨機效應模型，第1天〔MD=-3.29，95%CI(-5.43，-1.15)，P=0.0003〕、第3天〔MD=-4.46，95%CI(-6.09，-2.83)，P<0.00001〕、第7天〔MD=-8.58，95%CI(-9.78，-7.37)，P<0.00001〕亞組的顱內壓均低于常溫組(見圖4)。

圖4 亞低溫組與常溫組對顱內壓影響的Meta分析

Figure4 Meta-analysis of the effects of intracranial pressure between the hypothermia and normothermia groups

2.5 敏感性分析 對上述Meta分析均進行了敏感性分析，結果未發生逆轉；因Smrcka等[13]和晏怡等[16]的文章中未描述其隨機方法、隱藏分組、盲法，但本研究未聯系到原作者，因此在行Meta分析敏感性分析時將其剔除，結果也未發生逆轉。以上均說明此次分析結果可靠。

3 討論

本研究顯示，亞低溫治療降低了顱腦損傷患者的病死率并且改善了預后(GOS評分4～5分)。但亞組分析顯示，在病死率方面亞低溫持續3～5 d組、持續至顱內壓恢復正常亞組低于常溫組(RR值分別為0.68和0.65)，在預后(GOS評分4～5分)方面，亞低溫持續3～5 d組、持續至顱內壓恢復正常亞組好于常溫組(RR值均為1.41)。由此可以推斷亞低溫的復溫時機有可能在傷后第5天前后。

亞低溫治療重型顱腦損傷的持續時間尚未達成一致：美國重型顱腦損傷治療指南推薦亞低溫持續時間在48 h以上有可能降低病死率[8]。有研究認為亞低溫持續時間和腦水腫時間窗應該一致，腦水腫高峰期一般為傷后5～7 d，過早停止亞低溫治療無助于減輕腦水腫[17]；有研究表明亞低溫持續至顱內壓降低至恢復正常后再持續24 h可改善預后[18]；也有研究認為亞低溫應該持續至顱內壓恢復正常并達到穩定后復溫[10]；另有日本學者持續48 h亞低溫治療顱內壓低于25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)的重型顱腦損傷患者并隨訪3個月，結果顯示亞低溫治療沒有明顯效果[19]。由以上研究結果提出疑問：假如亞低溫治療對顱內壓低于25 mm Hg的重型顱腦損傷患者無效，那么還有沒有必要實施一個持續至顱內壓恢復正?；蛘吒L時間的亞低溫治療策略呢？但到目前為止，還不能輕易否定亞低溫對顱內壓低于25 mm Hg的重型顱腦損傷患者無效。若能找到傷后最佳的亞低溫實施時間、最佳的核心溫度、最佳的亞低溫持續時間、最佳的復溫速率，并有一個長期的隨訪，那么有可能會出現不一樣的結果。

相反，對那些極其嚴重的腦干損傷、彌漫性軸索損傷、腦挫裂傷、頑固性高顱壓患者，即使對其在傷后實施最佳的溫度管理策略，但由于患者的原發傷過重，腦功能失代償，預后可能不佳。對這些患者需要早期發現，因為亞低溫的治療效果可能會被其他癥狀掩蓋。

研究發現，持續亞低溫治療24～48 h后復溫有顱壓反跳現象[20-21]，隨著快速回暖不僅扭轉了亞低溫干預的保護作用，而且也在某些情況下可能加劇大腦的損害[22]。動物實驗表明，快速復溫可加重損傷導致大鼠的軸索改變[23]；有研究報道臨床實施亞低溫治療的復溫速率從0.5 ℃/2 h～1 ℃/ d，復溫速率為0.5 ℃/2 h是否恰當尚不清楚[24]。

目前亞低溫作為治療重型顱腦損傷的主要輔助措施，由于之前的研究或多或少存在不足，所以仍需要臨床進一步驗證。為了證明亞低溫的有效性和安全性以及最佳的溫度管理策略，有必要進行持續不同時間亞低溫治療的RCT，而且實驗中的各治療組需與常溫組做對照研究，并建議在今后的臨床研究中注意以下幾點：(1)采用正確的隨機方法、隱藏分組、結果測量者采用盲法，以最大限度地減少偏倚風險。(2)對納入的重型顱腦損傷患者，按照傷后類型和GCS評分進一步分型，并根據顱內壓高低、手術情況等進行分類研究，尋求每一亞組患者的個性化治療方案。(3)顱腦損傷神經恢復期較長。有研究表明亞低溫治療傷后1～3個月治療組與對照組預后無明顯改善，但傷后0.5～3年預后明顯改善[25-28]，可能與亞低溫抑制腦損傷后神經細胞凋亡對腦組織產生保護作用有關[29-30]，這也是本研究納入標準中規定隨訪時間≥6個月的原因之一，所以很有必要進行階段性隨訪，如傷后3個月、6個月、1年、1.5年或更長期的隨訪，并做好每一階段的預后評估。死亡的患者要區分死亡原因是否與顱腦損傷有關，詳細記錄失訪。(4)注意并發癥發生率的數據分析，如：肺炎、低血壓、心律失常等。

重型顱腦損傷患者致殘率高，部分患者甚至生活不能自理，這些患者所需要的是長期康復訓練而不僅僅是住院治療。因此，患者出院后患者及其家屬因不了解康復和護理知識而非常困惑，給全科醫師帶來了挑戰，需要社區和家庭醫生熟練掌握康復訓練知識、預防臥床并發癥，甚至需要掌握氣管切開套管的定期消毒和更換、排痰和氣管吸痰護理，以培訓和指導患者家屬，并做好患者健康檔案。

4 結論

根據對本次納入的文獻進行分析提示：對于年齡15～65歲且適合亞低溫治療的重型顱腦損傷患者，亞低溫治療的復溫時機可能在傷后第5天前后；尚需更多高質量的臨床試驗進一步研究。

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