右美托咪定與利多卡因抑制芬太尼誘發嗆咳的效果隨機對照研究

王金忠，裘寶玉，蔣國榮，馬 亮

芬太尼具有起效快、作用強、對循環系統干擾小、組胺釋放少等優點，是目前臨床最常用的麻醉性鎮痛藥，但其可誘發明顯的嗆咳反應，發生率達18%～65%[1-3]。芬太尼誘發嗆咳(fentanyl-induced cough，FIC)可引起顱內壓、眼壓和腹內壓升高，嚴重時可導致心、腦并發癥[1]。靜脈應用高選擇性α2-受體激動劑右美托咪定或局部麻醉藥利多卡因均已被證實可抑制FIC[4-6]，本研究擬比較右美托咪定與利多卡因用于抑制FIC的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 病例入選標準和排除標準 入選標準：(1)行擇期手術；(2)美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級；(3)心肺及肝腎功能正常；(4)體質指數(BMI)<30 kg/m2。排除標準：(1)既往有哮喘、慢性咳嗽、長期嚴重吸煙(≥1包/d，≥3年)或慢性阻塞性肺疾病史；(2)近2周有上呼吸道感染或使用過血管緊張素轉換酶抑制劑、支氣管擴張劑；(3)高血壓、顱內壓增高或竇性心動過緩；(4)估計為困難氣道者。

1.2 一般資料 選取2012年6月—2013年3月在我院行腹腔鏡下膽囊切除術患者90例，均符合上述入選和排除標準。其中男62例，女28例；年齡20～67歲；體質量41～82 kg。采用隨機數字表法將患者分為3組：右美托咪定組、利多卡因組和對照組，各30例；3組患者的年齡、性別構成、身高、體質量、ASA分級、BMI間有均衡性(見表1)。本研究經本院醫學倫理委員會批準，且所有患者簽署知情同意書。

1.3 方法 本研究為前瞻、隨機、雙盲、對照研究。所有患者不給予術前藥，進入手術室后常規監測血壓、心率、心電圖、脈搏血氧飽和度(SpO2)和腦電雙頻指數(BIS)，經左側橈動脈穿刺監測有創平均動脈壓(MAP)，以入室后靜息10 min時(T0)的檢測值為基礎值。然后開放靜脈，輸注乳酸林格氏液10 ml·kg-1·h-1，患者面罩吸氧。全麻誘導前，右美托咪定組、利多卡因組、對照組患者分別經電子微量輸液泵以2 ml/min的速度勻速輸注右美托咪定0.25 μg/kg、利多卡因1.5 mg/kg及0.9%氯化鈉注射液10 ml(右美托咪定和利多卡因均以0.9%氯化鈉注射液稀釋成10 ml)，5 min泵注完畢。泵注完畢后(T1)3組患者均立即給予丙泊酚2 mg/kg(注射時間為10 s)及芬太尼4 μg/kg(宜昌人福藥業有限責任公司生產，批號：051203，注射時間為3 s，芬太尼注射完畢時為T2，芬太尼注射完畢后1 min為T3)。

由一位不知道分組情況的觀察員觀察T2～T3期間(1 min)患者FIC發生情況。若T2～T3期間患者SpO2<95%，定義為呼吸抑制，給予面罩加壓給氧。觀察結束后靜脈注射維庫溴銨0.12 mg/kg氣管插管。氣管插管操作由同一位高年資麻醉醫師在30 s內完成，插管后2 min為T4。T2～T4期間若患者心率<50次/min，定義為心動過緩，靜脈注射阿托品0.5 mg；若心率升高幅度超過基礎值的20%，定義為心動過速，靜脈注射艾司洛爾25 mg；若MAP降低幅度超過基礎值的20%，定義為低血壓，靜脈注射去甲腎上腺素50 μg；若MAP升高幅度超過基礎值的20%，定義為高血壓，靜脈注射烏拉地爾25 mg[7]。

1.4 觀察指標

1.4.1 FIC 包括T2～T3期間患者嗆咳的發生率和嚴重程度，嚴重程度依據嗆咳次數分級：輕度，1～2次；中度，3～4次；重度，≥5次[8]。

1.4.2 不良事件 將T2～T3期間出現的呼吸抑制及T2～T4期間出現的心動過緩、心動過速、低血壓、高血壓定義為不良事件。比較3組患者上述不良事件的發生率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行統計檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；檢驗水準α=0.05，組間兩兩比較，α′=0.016 7。

2 結果

2.1 FIC發生率及嚴重程度比較 3組患者FIC發生率間差異有統計學意義(P<0.05)；其中右美托咪定組和利多卡因組FIC發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.016 7)，而右美托咪定組與利多卡因組比較差異無統計學意義(P>0.016 7)。3組患者FIC嚴重程度間差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 3組患者FIC發生率及嚴重程度比較

Table 2 Comparison of the incidence and severity of FIC among three groups

組別例數FIC〔n(%)〕嚴重程度(例)輕度中度重度對照組308(26.7) 332右美托咪定組302(6.7)*110利多卡因組303(10.0)*210χ2(Hc)值 16.01 2.31△P值<0.05>0.05

注：FIC=芬太尼誘發嗆咳；與對照組比較，*P<0.016 7；△為Hc值

表1 3組患者一般資料比較

注：ASA=美國麻醉醫師協會，BMI=體質指數

表3 3組患者不良事件發生率比較〔n(%)〕

注：與右美托咪定組比較，*P<0.016 7

2.2 不良事件發生率比較 3組患者呼吸抑制、心動過速、低血壓、高血壓發生率間差異均無統計學意義(P>0.05)，僅心動過緩發生率間差異有統計學意義(P<0.05)；其中右美托咪定組患者心動過緩發生率均高于其他兩組，差異有統計學意義(P<0.016 7，見表3)。3組共6例心動過緩患者經阿托品0.5 mg治療后，心率均恢復至≥50次/min。

3 討論

在全麻誘導時，芬太尼可誘發明顯的嗆咳反應，其嚴重程度與芬太尼的不同劑量及注射速度明顯相關。盡管目前對FIC的發生機制尚不明確，但文獻報道發生FIC的可能機制包括：芬太尼增強迷走神經的活性，引起反射性支氣管收縮；激活咳嗽相關感受器(快速適應性肺部牽張感受器、肺部及支氣管C纖維感受器)，引起支氣管平滑肌收縮[6]；誘發肺柱狀上皮細胞釋放組胺，引起氣管平滑肌收縮；引起肌肉僵直導致聲帶突然內收[9]。

本研究中，麻醉誘導前預先靜脈注射右美托咪定0.25 μg/kg，可以使FIC的發生率顯著降低，說明右美托咪定能有效抑制FIC的發生，與以往研究結果一致[5-6]；但其對嗆咳的嚴重程度無明顯影響。右美托咪定具有類似自然睡眠的鎮靜、溫和鎮痛、抗應激及無呼吸抑制等優點[10]，其抑制FIC的可能機制，一是逆轉芬太尼導致的肌肉僵直[9，11]；二是通過減少組胺釋放緩解支氣管平滑肌收縮導致的支氣管狹窄[12]。Wang等[13]報道藥物的鎮靜作用可以在一定程度上抑制FIC的發生，右美托咪定的鎮靜作用至少出現在靜脈注射后10 min[14]，但本研究中右美托咪定在注射后5 min即已明顯抑制了FIC，說明右美托咪定的鎮靜作用與其對FIC的抑制作用無關，這與Horng等[15]的報道一致。利多卡因具有降低氣道反應性及價格低廉等優點，常被用于抑制FIC。本研究預先靜注利多卡因1.5 mg/kg，亦使FIC的發生率降低，證實利多卡因能明顯抑制FIC的發生；但其對嗆咳程度無明顯的影響。利多卡因抑制FIC的機制可能與抑制腦干功能[4]及阻斷氣管內和喉咽部的外周性咳嗽受體有關[16]。此外，本研究中右美托咪定組FIC發生率及嚴重程度與利多卡因組無差異，說明二者在抑制FIC的發生方面作用是相似的。

在不良反應方面，有研究發現右美托咪定可降低交感神經緊張度，相對興奮副交感神經，從而導致心動過緩和低血壓[17]；利多卡因可以加重麻醉藥物的心血管抑制效應[18]。本研究結果顯示，觀察期間除右美托咪定組心動過緩發生率高于其他兩組外，其余不良事件發生率3組間均無差異，并且Huncke等[19]研究發現右美托咪定引起的心動過緩和低血壓對患者心功能一般無害且容易被血管活性藥糾正，提示右美托咪定與利多卡因均可安全地應用于抑制FIC的發生。

總之，預注射右美托咪定0.25 μg/kg或利多卡因1.5 mg/kg均可安全有效地抑制芬太尼4 μg/kg誘發的嗆咳反應，且二者效果相似，但前者心動過緩發生率較高。由于本研究的病例較少，每組僅30例患者，這對發現二者在FIC嚴重程度方面的差異是不足的，故尚需更大樣本量的研究。

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