藥源性砷角化癥二例報道并文獻復習

周思靜，周俊生，劉勝萍，周 斌，操 磊

長期暴露于砷污染的環境是導致慢性砷中毒的主要原因，由于砷被國際癌癥研究中心(IARC)及美國環境保護局(EPA)確認為人類致癌物質之一，因此砷的使用受到嚴格限制，藥物導致的慢性砷中毒少見，西方國家相關報道較少。傳統中醫學認為，雄黃有解毒、燥濕、止癢、祛腐的功效，可用于慢性皮膚病的治療，但雄黃中含有砷化合物，因此使得少數使用含雄黃藥物的患者發生藥源性砷中毒繼發砷角化癥，這類患者臨床表現為原發皮疹加重，易導致疾病誤診。現將我科診治的2例藥源性砷角化癥患者報道如下，并結合相關文獻進行討論，以提高臨床上對藥源性砷角化癥的認識。

1 病例簡介

患者1，男，70歲，農民，未從事接觸有毒有害物質工作，居住地無砷礦石冶煉作業。患者因“全身皮疹伴瘙癢1年余，加重伴色素沉著2個月”于2013-05-17來我院就診，患者2012年年初因全身出現逐漸加重的紅色斑丘疹，在當地就診，診斷為“皮膚慢性濕疹”，因反復給予外涂激素治療，效果欠理想，在入院2個月前開始服用含雄黃的中藥制劑治療，服用中藥后皮疹未減輕，反而進一步增多，并出現全身色素沉著伴彌漫性米粒至綠豆大小疣狀增生，指甲出現米氏線(見圖1、2)，院外使用糖皮質激素、抗組胺藥物治療均無效。實驗室檢查：尿砷232 μg/L(參考值3～23 μg/L)，血常規示：血小板計數 69×109/L↓，其余正常；肝功能示：丙氨酸氨基轉移酶(ALT) 26 U/L，堿性磷酸酶(ALP) 173 U/L↑，γ-谷氨酰轉肽酶(GGT) 128 U/L↑，α羥丁酸脫氫酶(HBDH) 203 U/L↑；腹部CT示肝臟彌漫性腫大伴腹腔積液形成。入院后停用中藥，給予二巰基丙磺酸鈉0.25 mg，肌肉注射，1次/d(3 d為1個療程)，進行2個療程驅砷治療，第1療程后復查尿砷為686 μg/L，第2療程后復查尿砷為76 μg/L，患者因自身原因未再進行第3療程驅砷治療。經2個療程驅砷治療后，患者皮膚瘙癢有所緩解，雙手部分皮膚脫屑，新生皮膚未見疣狀增生；復查腹部B超：腹腔積液消失；血常規：血小板計數108×109/L； 肝功能示： ALP 60 U/L，GGT 102 U/L。各項指標提示好轉，目前正繼續隨訪中。

患者2，女，42歲，工人，從事銷售塑料管工作15個月，銷售塑料管含有聚乙烯，無其他有毒有害物質接觸史。患者因“全身皮疹伴瘙癢1年余，加重伴色素沉著3個月”于2013-06-06來我院就診，患者2012年3月開始從事銷售塑料管工作，同時開始出現雙下肢皮膚瘙癢，伴有米粒樣紅色丘疹，在當地皮膚病醫院就診，進行過敏原檢查，為聚乙烯過敏，給予抗過敏治療，癥狀易反復。2013年3月瘙癢再次加重，在當地使用含雄黃中草藥偏方洗浴，癥狀無緩解，并出現皮膚色素沉著。實驗室檢查：尿砷定量146 μg/L，血常規示：紅細胞計數 3.49×1012/L↓，血紅蛋白 98 g/L↓，其余正常。肝功能示：乳酸脫氫酶(LDH) 340 U/L，HBDH 374 U/L。入院后給予二巰基丙磺酸鈉0.25 mg，肌肉注射(3 d為1個療程)，進行1個療程驅砷治療，第1療程后復查尿砷為100 μg/L，瘙癢癥狀好轉，目前正繼續隨訪中。

圖1 砷角化癥背部皮膚角化

圖2 指甲可見米氏線

2 討論

在西醫尚未引入中國時，中醫藥在疾病的治療上充當著重要角色，砷化合物被廣泛運用在皮膚病、血液病、錐蟲病等多種疾病的治療中[1]。1970年韓太云、張亭棟等人將砒霜運用于白血病的治療上，并取得滿意療效[2]。Li等[3]發現三氧化二砷能減輕哮喘持續狀態患者的氣道高反應性。這些進展使得許多學者開始關注砷化合物在人體內作用機制，大量研究顯示砷化合物可以促進細胞分化、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤生長等[1,4]，因此2000年9月美國食品藥品管理局(FDA)批準，將三氧化二砷用于治療急性早幼粒細胞白血病[5]。國際上對砷化合物藥理學作用的肯定，使得砷化合物在許多臨床領域，特別是一些難治性慢性疾病中再次運用起來。

在砷化合物展示其獨特的藥理學作用的同時，作為一種有毒物質，治療過程中其伴隨的毒性反應也逐漸引起醫務人員的注意。長期服用含砷中藥達到中毒劑量時，可導致皮膚角質細胞過度增殖，色素沉著，疣狀增生，指甲出現米氏線或反甲，發生皮膚角化癥。組織病理學可見角化過度及炎性細胞浸潤等。在國外，Khandpur等[6]報道了運用砷化合物治療癲癇導致的慢性砷中毒繼發皮膚病變的病例。在中國，運用含砷化合物成分的中藥方劑治療銀屑病、白癜風等皮膚疾病，導致的慢性砷中毒、砷角化癥的病例也被陸續報道[7-8]。在臨床中同樣遇見因治療頑固性慢性濕疹及過敏性皮炎所致的藥源性慢性砷中毒、砷角化癥患者。患者以慢性皮膚病變就診，在治療過程中出現以皮膚病變為主的砷化合物中毒表現時，早期常被認為原發病治療效果不佳，疾病加重所致，易出現誤診。砷化合物中毒時除繼發典型的皮膚病變外，還伴有其他系統損害，如神經系統損害所致的周圍神經炎及認知功能缺失；消化系統病變所致的肝臟腫大、肝功能損害、嘔吐等；同時砷化合物中毒還可導致血小板計數下降。因此在診治該類患者時要明確用藥史，如有砷化合物用藥史，出現皮膚病變加重并伴有多器官損害時需高度懷疑砷化合物中毒可能，如進一步檢測尿砷，其含量增高時可明確診斷。

明確砷化合物中毒后，給予二巰基丙磺酸鈉驅砷治療，療效確切。此外研究發現維生素C、維生素E可拮抗砷中毒導致的細胞氧化損傷作用[9-10]，治療同時增加微量元素硒的攝入能加強機體對砷的排泄作用[10]。對于砷導致皮膚角化病變運用阿維A治療，療效明確[11]。小范圍人群研究顯示，如砷化合物中毒繼發皮膚癌時，使用電化學療法及干擾素治療能取得滿意療效[12-13]，這些治療方法還需大范圍的臨床研究進一步證實。

通常認為中藥藥性較溫和，不良反應少，給藥劑量的把握主要依靠臨床經驗。慢性皮膚病，常配合使用中藥制劑且用藥時間長，這使得在治療過程中部分患者可能出現超量使用的情況，出現藥源性砷化合物中毒。研究發現 1 μmol/L的三氧化二砷即可導致體內細胞氧化應激損害[14]，長期飲用含砷化合物超過50 μg/L的水，將極大增加惡性腫瘤的發生風險[15]。因此在使用砷化合物治療疾病同時，需嚴格把握劑量，注意觀察其不良反應，對于這類有毒藥物如果能開展藥物基準劑量監測，對最大效益發揮其藥理學作用，避免中毒事件發生，將起到積極作用。

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2 馬軍.三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的回顧及進展[J].國際輸血及血液學雜志,2007,30(3): 210-213.

3 Li K,Zhang L,Xiang X,et al.Arsenic trioxide alleviates airway hyperresponsiveness and promotes apoptosis of CD4+T lymphocytes: evidence for involvement of the ER stress-CHOP pathway[J].Irish Journal of Medical Science,2013,182(4): 573-583.

4 韓曉紅，夏雅娟.砷的內分泌干擾效應的研究進展[J].中華地方病學雜志,2013,32(1): 115-118.

5 Beauchamp EM,Uren A.A new era for an ancient drug: arsenic trioxide and Hedgehog signaling[J].Vitam Horm,2012,88: 333-354.

6 Khandpur S,Malhotra AK,Bhatia V.Chronic arsenic toxicity from Ayurvedic medicines[J].International Journal of Dermatology,2008,47(6): 618-621.

7 欒莉，張振穎，劉曉明.銀屑病并發砷中毒[J].臨床皮膚科雜志,2013,42(2): 95-97.

8 曹偉杰，曹杰輝，桑紅素.白癜風長期應用砷制劑引發砷角化病[J].臨床誤診誤治,2002,15(5): 387.

9 Li Z,Piao F,Liu S,et al.Preventive effects of taurine and vitamin C on renal DNA damage of mice exposed to arsenic[J].Journal of Occupational Health,2009,51(2): 169-172.

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