百令膠囊聯合依地酸鈉鈣治療成人慢性鉛中毒腎損傷的臨床效果觀察

何劍零，謝海英，李青華

鉛中毒是世界范圍內，特別是發展中國家存在的較為嚴重的公共衛生問題，當血液和組織中的鉛含量達到一定水平時，可造成血液系統、神經系統、生殖系統、免疫系統、肝臟、腎臟及心血管系統等多臟器損害[1-2]。Lancerceauxin 于1862年報道了第1例鉛中毒腎病患者,但直到19世紀晚期才明確鉛所致的高血壓和腎衰竭。即使較低水平的鉛接觸也可能會加速非糖尿病慢性腎臟病(CKD)患者腎功能不全的進展[3]。高血壓、鉛接觸與慢性腎病相關[4]。為探討成人慢性鉛中毒腎損害的治療方法，本研究對2011年6月—2013年2月在我科門診行驅鉛治療的39例成人慢性鉛中毒合并腎損害患者的臨床診治資料進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年6月—2013年2月我科39例成人慢性鉛中毒患者接受了驅鉛治療，均經過臨床癥狀和血鉛值測定，符合GBZ37-2002慢性鉛中毒診斷標準。納入患者治療前檢測腎功能均為輕度異常(血肌酐≤177 μmol/L)，并排除了慢性腎炎、高血壓腎病、糖尿病腎病、多囊腎、狼瘡性腎炎等繼發性腎病患者。39例患者中男36例、女3例，年齡27～57歲，平均(41.1±7.6)歲，鉛接觸時間(69.6±27.3)個月，治療前血鉛水平(718.3±94.6)μg/L、血肌酐(119.2±13.3)μmol/L，尿β2微球蛋白(0.25±0.17)mg/L。本研究得到紹興市人民醫院倫理委員會批準，患者知情并同意。

1.2 治療方法 將39例患者采用隨機抽簽法分為依地酸鈉鈣組(17例)和聯合組(22例)。依地酸鈉鈣組患者予依地酸鈉鈣注射液1.0 g加入5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，1次/d；靜脈滴注時間不少于3 h，連用3 d，休息4 d后再行下一療程治療，共治療4周。聯合組除給予依地酸鈉鈣注射液驅鉛治療外加用百令膠囊3.0 g/d,分3次口服，連用3 d，休息4 d后再行下一療程治療，共治療4周。治療期間囑患者每天補充水分、牛奶及水果蔬菜，非驅鉛治療日補充21金維他等。

1.3 治愈標準及觀察指標 鉛中毒治愈標準：癥狀好轉或消失，血鉛水平降至400.0 μg/L以下，尿鉛水平降至70.0 μg/L以下。治療前均檢測肝腎功能、血常規、尿常規、尿β2微球蛋白、心電圖。每次驅鉛治療結束時復查腎功能、尿常規和晨尿尿鉛；4周治療結束后復查腎功能、尿β2微球蛋白、血鉛。血鉛檢測采用石墨爐原子吸收光譜法，腎功能檢測采用Abbott-Aeroset全自動生化分析儀，尿β2微球蛋白檢測采用放射免疫法。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組患者的年齡、性別構成、鉛接觸時間及治療前血鉛、腎功能指標比較，差異均無統計學意義(見表1、表2)。

2.2 療效比較 聯合組治愈率為82%(18/22),依地酸鈉鈣組治愈率為70.6%(12/17),差異無統計學意義(χ2=0.88P=0.35)。組間比較，治療后兩組血鉛、尿素氮水平間差異有統計學意義(P<0.05)，兩組血尿酸和尿β2微球蛋白水平間差異無統計學意義(P>0.05)。組內比較，治療后依地酸鈉鈣組尿素氮、血肌酐及尿β2微球蛋白水平與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)，血鉛較治療前降低(P<0.05)，血尿酸較治療前升高(P<0.05)；聯合組血鉛、尿素氮、血肌酐及尿β2微球蛋白水平較治療前下降(P<0.05)，血尿酸與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為χ2值

2.3 不良反應 兩組患者均能耐受為期4周的驅鉛治療，有3例患者(依地酸鈉鈣組2例、聯合百令組1例)訴驅鉛治療期間乏力或乏力加重，治療結束后乏力均好轉或消失。

3 討論

慢性鉛中毒腎損害是指成人長期或間斷接觸鉛后發生緩慢進展的慢性腎小管間質性病變。患者多有職業性鉛接觸史，作者早期研究顯示，伴有腎損害的鉛中毒患者的平均鉛接觸時間為(69.6±27.3)個月，較不伴腎損害的鉛中毒患者(44.0±26.8)個月的鉛接觸時間明顯延長，而且血鉛平均水平為(718.3±94.6)μg/L，較不伴腎損害的鉛中毒患者血鉛水平(589.4±130.2)μg/L明顯升高[5]。一般職業性鉛中毒腎病患者至少有3年的鉛接觸史，20年職業性鉛接觸后死于慢性腎病的危險性約是不接觸鉛人群的4倍。

依地酸鈉鈣能與多種金屬離子絡合形成可溶性復合物，由組織釋放到細胞外液，再經腎小球濾過，最后由尿排出。本品和鉛離子的絡合能力最強，從而能達到降低血鉛的目的。有研究顯示，依地酸鈉鈣治療合并腎損害的慢性鉛中毒患者有效，并且可能有利于減緩其發展為終末期腎病[6-7]。但是依地酸鈉鈣劑量過大或者療程過長時可以造成腎臟的損害,出現腎小管細胞變性,發病機制可能是由螯合劑與近端腎小管細胞中內源性金屬相互作用所致[6]。本研究在合并輕度腎損害的慢性鉛中毒患者的驅鉛治療中證實，使用常規劑量和療程的依地酸鈉鈣注射液有效安全，不良反應發生率低。

表2 兩組患者治療前后血鉛、腎功能、尿β2微球蛋白的比較

注：與組內治療前比較，*P<0.05

鉛在人體內主要通過影響腎小管上皮細胞線粒體功能,抑制三磷酸腺苷酶活性,進而損傷近曲小管上皮細胞,病理表現為近曲小管刷狀緣脫落、線粒體腫脹等。尿β2微球蛋白是能反映慢性鉛中毒腎損害的早期診斷指標。故本研究選取血尿素氮、血肌酐、血尿酸及尿β2微球蛋白作為觀察指標。百令膠囊是采用生物工程方法分離的冬蟲夏草種經低溫發酵精制而成的純中藥制劑，含有蟲草多糖、蟲草酸、腺苷、多種氨基酸、麥角甾醇、多種維生素和微量元素等成分。百令膠囊可以誘導肝細胞生長因子(HGF)的表達，促使腎小管間質細胞的增殖和修復,同時HGF又抑制轉化生長因子(TGF)-β1的表達和單核細胞浸潤,使TGF-β1表達減少,減輕纖維化程度[8]。蟲草制劑對腎小球系膜細胞的增殖有抑制作用,可抑制腎小球的代償性肥大,同時能穩定腎小管細胞溶酶體膜,延緩并減少溶酶體膜的破裂,從而發揮保護腎小管、減少細胞脂質過氧化損害的作用。百令膠囊在腎小管間質纖維化早期通過上調骨形態發生蛋白(BMP)-7的表達和降低α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和TGF-β1在腎臟小管間質中的表達，有效干預上皮-間質轉分化達到改善腎臟纖維化的作用,但隨著腎小管間質纖維化程度的加重,百令膠囊逐漸失去其阻斷作用[9]。本研究顯示，聯合組治療后尿β2微球蛋白明顯下降，尿素氮和血肌酐水平也明顯降低，提示百令膠囊有促進腎小管間質修復、改善腎功能、延緩腎臟病變進程的作用。另外，有研究發現，鉛中毒患者由于腎小管間質損害導致了體內尿酸排泄的障礙，從而導致血尿酸增高[10]。血尿酸水平升高可以導致內皮功能紊亂、血管功能改變,進而引起嚴重臨床事件,如冠心病、腎臟疾病、高血壓等，血尿酸升高是腎功能損害的獨立危險因素[11]。本研究顯示，依地酸鈉鈣組在驅鉛治療后血尿酸水平升高，而聯合組治療前后血尿酸水平無明顯變化，提示百令膠囊可能保護腎小管間質、增加體內尿酸的排泄，從而抑制了血尿酸水平的升高，保護了腎功能，具體機制尚需進一步研究。

總之，對合并輕度腎損害的慢性鉛中毒患者行依地酸鈉鈣針驅鉛治療是安全有效的，聯合百令膠囊治療可減輕慢性鉛中毒腎損傷，且無明顯的不良反應,有較高的實用價值，值得在臨床推廣。

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5 何劍零，沈水娟.多維元素片(21)與鈣爾奇D600輔助治療成人慢性鉛中毒效果比較[J].中國鄉村醫學,2013,20(17):31-32.

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8 李暖，陳新德,楊達勝，等.百令膠囊對大鼠腎小管間質纖維化的防治作用[J].中國中西醫結合腎病雜志,2007，8(4)：227-228.

9 李暖,楊達勝,畢凌云.百令膠囊對腎小管間質纖維化大鼠模型腎小管損傷的保護作用[J].中醫臨床研究，2009，1(3)：5-6.

10 李輝,張健杰.職業性鉛暴露工人血鉛和血尿酸的相關性分析[J].現代預防醫學，2013，40(14)：2593-2595.

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