氯沙坦聯合貝那普利治療腎實質性高血壓的療效分析

朱岫芳，康 凱

腎實質性高血壓是指由各種腎實質疾病引起的高血壓，其病情、心血管并發癥等均較原發性高血壓嚴重，特別是其會危害腎臟，加速腎實質病變的進展，形成惡性循環，故預后較差、生存期短[1-2]。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅰ型受體(AT1)拮抗劑(ARB)具有降低血壓和保護腎功能的雙重特點，以前者使用較早、較多。然而，因腎實質性高血壓較為頑固，使用單一藥物效果常不理想；再者ACEI可減少緩激肽降解，隨用藥量的增加，降解效果越來越明顯，過多的緩激肽常引發刺激性干咳、血管神經性水腫等，患者常難以耐受。ARB則不影響緩激肽降解[3-4]。理論上推測將ACEI與ARB合用可互補協同、增強療效。然而，近年來較多病例的大型臨床試驗結果并未能觀察到聯合用藥的益處，相反，卻發現不良反應發生率的增加[5]。本研究旨在觀察ACEI和ARB聯合治療腎實質性高血壓的療效和不良反應，為腎實質性高血壓探求最佳用藥方案提供循證依據。

1 資料與方法

表1 兩組患者治療前后觀察指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05；SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

1.1 一般資料 選擇2009年1月—2012年12月在康達醫院住院及門診治療的腎實質性高血壓患者97例，其中男53例，女44例；年齡23～67歲，平均(37.4±15.3)歲；糖尿病腎病37例，慢性腎小球腎炎21例，慢性腎盂腎炎18例，狼瘡性腎炎17例，紫癜性腎炎4例。患者均符合腎實質性高血壓的診斷標準[1]，有慢性腎臟病病史，均簽署知情同意書。排除標準：血肌酐≥265 μmol/L；合并嚴重的心、肝、腦或造血系統等并發癥；已接受透析療法或腎移植；原發性高血壓病；腎動脈狹窄等腎血管性高血壓以及嗜鉻細胞瘤等繼發性高血壓；哺乳和妊娠期婦女；不愿意合作者。退出標準：在治療過程中，收縮壓(SBP)>160 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓(DBP)>110 mm Hg；血肌酐上升>30%；血鉀>5.5 mmol/L；咳嗽劇烈不能忍受。

1.2 服藥方法 兩組患者均停用對尿蛋白及血壓有影響的其他藥物，對照組口服貝那普利(10 mg/片，北京諾華制藥有限公司)10 mg，1次/d，早晨服用；治療組在對照組基礎上加服氯沙坦(50 mg/片，杭州默沙東制藥有限公司)50 mg，1次/d，晚上服用。12周為1個療程。

1.3 觀察指標及檢測方法 于治療前后檢測兩組患者SBP、DBP、24 h尿蛋白、血肌酐、血尿酸等，并觀察不良反應發生情況。于檢測日清晨空腹抽取肘靜脈血10 ml，囑患者7:00(或其他時間點)將第一次尿液排凈，收集其后的每次尿液置于加入防腐劑甲苯的留尿容器內，直至次日7:00(或同前時間點)排出的末次尿液，計算總尿量。采用HTACHI7020全自動生化分析儀，以苦味酸速率法檢測血肌酐濃度，尿酸酶-過氧化物酶偶聯法檢測血尿酸濃度，肌酐比值法計算24 h尿蛋白含量。

1.4 降壓療效評價標準 顯效：血壓降至130/80 mm Hg以下，或SBP下降≥30 mm Hg或DBP下降≥20 mm Hg；有效：血壓未降至130/80 mm Hg以下，但SBP下降15～20 mm Hg或DBP下降10～19 mm Hg；無效：未達到上述標準。

2 結果

2.1 兩組觀察指標比較 治療前，兩組SBP、DBP、24 h尿蛋白、血肌酐、血尿酸比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，治療組SBP、DBP、24 h尿蛋白、血尿酸均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組血肌酐比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組降壓療效比較 治療組降壓療效優于對照組，差異有統計學意義(u=1.996，P<0.05，見表2)。

2.3 兩組不良反應發生情況 對照組不良反應發生率為23.8%(10/42)，治療組為14.5%(8/55)；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=2.212，P>0.05，見表3)。兩組患者均未發生因血鉀>5.5 mmol/L、血肌酐上升>30%、咳嗽劇烈不能忍受等嚴重不良反應而退出治療。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n(%)〕

Table2 Comparison of clinical efficacy between the two groups

組別例數顯效有效無效對照組4218(42 9)14(33 3)10(23 8)治療組5533(60 0)17(30 9) 5(9 1)

表3 兩組患者不良反應發生情況比較〔n(%)〕

Table3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

組別例數咳嗽頭痛、頭暈腹痛感覺異常對照組424(9 5)2(4 8)1(2 4)3(7 1)治療組552(3 6)3(5 5)1(1 8)2(3 6)

3 討論

ACEI與ARB聯合治療腎實質性高血壓，兩類藥物均通過影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)而起效，但兩者具體的作用環節不同，藥理效應既有相似也有差別。ACEI主要通過抑制ACE的基本作用，減少 AngⅡ生成，降低外周血管阻力而使血壓降低；然而，如果單獨應用ACEI，因為ACE活性被抑制，于是通過人體心臟和血管組織中的糜酶等旁路途徑以及腎素釋放增多等方式仍可持續產生AngⅡ而削弱ACEI的療效。ARB則通過拮抗AT1受體而起效，其阻斷AngⅡ的作用較ACEI更完全。ACEI因抑制AngⅡ生成而舒張腎臟出球小動脈，降低腎小球囊內壓，增加腎血流，并降低腎小球基底膜的通透性，減少尿蛋白的排泄，直接抑制腎小管間質纖維化和腎小球損傷，保護腎功能，此腎臟保護作用與降壓作用無關。故ACEI和ARB合用能從不同角度發揮協同作用，使殘存腎組織的進展性損傷延緩。循證醫學證據表明，其具有依賴于和獨立于降壓作用的心血管和腎臟的獲益性[5-10]。

本研究結果顯示，治療組降壓療效優于對照組；兩組患者治療后SBP、DBP、24 h尿蛋白、血肌酐、血尿酸與治療前比較，均明顯下降；治療后治療組SBP、DBP、24 h尿蛋白、血尿酸低于對照組，而兩組間血肌酐水平無差異；兩組不良反應發生率比較無差異，且兩組均無因不良反應嚴重而退出治療者。表明氯沙坦聯合貝那普利治療腎實質性高血壓較單用貝那普利的降壓療效顯著增強，同時能明顯減少24 h尿蛋白、血尿酸水平。兩種藥物聯合后獨立于降壓作用之外的顯著減少24 h尿蛋白的效應，是一些能強效降壓的降壓藥物所不具有的特點。近年來，尿蛋白除作為心血管及腎臟預后的危險性預測指標外，其也正在作為臨床治療的靶目標，并主張聯合用藥以更好地達標[11-12]。已有研究證實，ACEI與ARB聯用降低尿蛋白效果更明顯、腎臟保護效應更好，且不增加高鉀血癥的風險[13-17]，本研究結果也證實了這一點。但本研究存在一定的不足之處，如觀察時間較短、樣本量不大、未涉及患者病程，故該方案的療效和安全性均有待更多研究進一步證實。

1 石君華.腎臟疾病并發癥鑒別診斷與治療[M].北京：科學技術文獻出版社，2010：109-153.

2 Soucek M，Monhart V，Nedbálková M.Hypertension and cardiovascular complications of chronic renal failure[J].Vnitr Lek，2011，57(7/8)：615-619.

3 劉進，楊志江，侯靜.替米沙坦和氯沙坦減輕糖尿病腎病患者蛋白尿比較[J].中國醫院藥學雜志，2011，31(10)：850-852.

4 徐克雷.非洛地平聯合氯沙坦治療老年人高血壓合并慢性腎衰竭臨床療效觀察[J].中國醫院藥學雜志，2011，31(20)：1717-1718.

5 蘇定馮，陳豐原.心血管藥理學[M].4版.北京：人民衛生出版社，2011：266-305.

6 楊寶峰.藥理學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：201-208.

7 Adarkwah CC，Gandjour A，Akkerman M，et al.Cost-effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors for the prevention of diabetic nephropathy in The Netherlands-a Markov model[J].PLoS One，2011，6(10)： e26139.

8 Bakris GL，Sarafidis PA，Weir MR，et al.Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events(ACCOMPLISH)：a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial[J].Lancet，2010，375(9721)：1173-1181.

9 陳楠.腎小管間質疾病診療新技術[M].北京：人民軍醫出版社，2002：71-82.

10 Baltatzi M，Savopoulos Ch，Hatzitolios A.Role of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in hypertension of chronic kidney disease and renoprotection.Study results[J].Hippokratia，2011，15(Suppl 1)：27-32.

11 Levey AS.A decade after the KDOQI CKD guidelines[J].Am J Kidney Dis，2012，60(5)：683-685.

12 Adhikary L，Koirala A，Gautam B，et al.Effective control of hypertension in adults with chronic kidney disease[J].JNMA J Nepal Med Assoc，2010，50(180)：291-294.

13 陳楠，陳佳韻.重視微量白蛋白尿的篩查與診治[J].實用醫院臨床雜志，2005，2(1)：17-19.

14 傅淑霞.2012年腎臟疾病主要臨床進展[J].臨床薈萃，2013，28(4)：361-367.

15 張濤，賀利成，葉良君.小劑量貝那普利聯合氯沙坦治療慢性腎臟病高血壓的臨床研究[J].河北醫學，2011(11)：1494-1497.

16 湯振明，王忠生.ACEI聯合ARB治療Ⅳ期糖尿病腎病的臨床觀察[J].中華全科醫學，2012，10(6)：891-892.

17 韓年華，包民慧，談曉峰.纈沙坦聯合貝那普利治療腎性高血壓的臨床療效[J].中國現代醫生，2013，51(32)：89-90.