烏司他丁對(duì)老年良性前列腺增生切除術(shù)后認(rèn)知功能的影響

易小亮，袁正洲，彭 強(qiáng)，王 姬

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是導(dǎo)致老年男性排尿障礙最為常見(jiàn)的良性病因。其主要表現(xiàn)為前列腺間質(zhì)、腺體增生及下尿路癥狀為主的臨床癥狀以及尿動(dòng)力學(xué)上的膀胱出口梗阻[1]。對(duì)于藥物治療效果不佳或拒絕接受藥物治療的患者，外科手術(shù)切除是一種可選擇的有效治療方案。經(jīng)尿道前列腺電汽化術(shù)(transurethral electrovaporization of the prostate，TUVP)作為一種經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)的改良手術(shù)方式，由于具備更好的止血效果及更少的手術(shù)禁忌證而被廣泛應(yīng)用于BPH的治療[2]。外科手術(shù)麻醉后出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙逐漸被重視，有研究表明具有減輕炎癥及清除氧自由基功能的烏司他丁可以減輕髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[3]，但尚未見(jiàn)其用于BPH患者行TUVP后的研究報(bào)告，且其對(duì)行TUVP的BPH患者認(rèn)知功能是否有保護(hù)作用及其可能機(jī)制目前還不清楚。本研究從癡呆相關(guān)蛋白β淀粉樣蛋白、Tau蛋白水平變化揭示烏司他丁對(duì)行TUVP的BPH患者術(shù)后認(rèn)知功能的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2011年7月—2013年10月于贛州市于都縣人民醫(yī)院泌尿外科住院的年齡≥60歲的BPH患者；(2)美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)為Ⅰ、Ⅱ級(jí)；(3)患者均經(jīng)詳細(xì)病史詢問(wèn)、一般查體以及專科查體，符合中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南2009版中BPH臨床診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前漢密爾頓焦慮抑郁量表評(píng)分>7分及Hachinski缺血指數(shù)量表評(píng)分>4分，排除焦慮、抑郁及阿爾茨海默病等引起的假性癡呆；(2)既往有其他影響認(rèn)知功能的疾病及不良生活習(xí)慣(如腦炎、腫瘤、癲癇、腦卒中、甲狀腺功能低下、酗酒及濫用藥物史)；(3)精神疾病史；(4)術(shù)前病理證實(shí)為前列腺癌或合并前列腺癌。

1.2 一般資料 選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的BPH患者240例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為烏司他丁組及對(duì)照組各120例。兩組患者年齡、受教育時(shí)間、體質(zhì)量、ASA分級(jí)及手術(shù)時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審議通過(guò)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為χ2值

1.3 方法 兩組患者術(shù)前均未使用麻醉藥及相關(guān)鎮(zhèn)痛藥物，術(shù)中采用硬膜外麻醉。手術(shù)主要器械為美國(guó)順康CIRCON公司生產(chǎn)的F25.6點(diǎn)切鏡及電切環(huán)，切割機(jī)電凝功率分別為200、70 W。沖洗液為5%甘露醇。采用截石位常規(guī)消毒鋪巾，在電視監(jiān)視下置入電切鏡。用電切環(huán)從膀胱頸6點(diǎn)處切除中葉，再切除5～7點(diǎn)及7～8點(diǎn)處，同時(shí)電凝止血。然后切除右葉及左葉，最后切除突入膀胱、后尿道腔及12點(diǎn)處的組織，電凝止血。烏司他丁組患者術(shù)中使用的烏司他丁為20萬(wàn)U，術(shù)后連續(xù)使用3 d，10萬(wàn)U/d，溶劑為100 ml 0.9%氯化鈉溶液，緩慢靜脈注射。對(duì)照組僅予等量0.9%氯化鈉溶液。

術(shù)前1 d及術(shù)后3 d通過(guò)長(zhǎng)沙版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)對(duì)患者認(rèn)知功能進(jìn)行檢測(cè)，該量表包括視空間/執(zhí)行能力、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲記憶以及定向7個(gè)方面(總分為30分)。由經(jīng)過(guò)專門訓(xùn)練的同一位神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)分，當(dāng)受試者受教育年限≤6年時(shí)，在其測(cè)試結(jié)果總分上加1分以校正文化程度偏倚。同時(shí)采集患者術(shù)前、術(shù)畢及術(shù)后1、3 d靜脈血3 ml，立刻在離心半徑15 cm，4 000 r/min條件下離心10 min，取其上清液置于EP管，保存于-70 ℃冰箱中待測(cè)。采用Innogenetics公司雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒測(cè)定血清β淀粉樣蛋白和Tau蛋白水平。

2 結(jié)果

2.1 MoCA評(píng)分 術(shù)前1 d烏司他丁組及對(duì)照組MoCA評(píng)分總分分別為(23.7±2.3)、(23.4±2.8)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.17，P>0.05)。術(shù)后3 d烏司他丁組MoCA評(píng)分總分及視空間/執(zhí)行能力、注意及延遲記憶評(píng)分與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.2 血清β淀粉樣蛋白水平 兩組β淀粉樣蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較：術(shù)畢、術(shù)后1 d兩組β淀粉樣蛋白水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，烏司他丁組低于對(duì)照組(P<0.05)。組內(nèi)比較：兩組術(shù)畢、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d與術(shù)前，術(shù)后1 d與術(shù)畢，術(shù)后3 d與術(shù)后1 d β淀粉樣蛋白水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且術(shù)后1 d時(shí)最高(P<0.05，見(jiàn)表3)。

表2 兩組術(shù)后3 d MoCA評(píng)分比較分)

表3 兩組血清β淀粉樣蛋白水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與術(shù)前比較，△P<0.05；與術(shù)畢比較，●P<0.05；與術(shù)后1 d 比較，○P<0.05

表4 兩組Tau蛋白水平比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與術(shù)前比較，△P<0.05；與術(shù)畢比較，●P<0.05；與術(shù)后1 d 比較，○P<0.05

2.3 血清Tau蛋白水平 兩組血清Tau蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較：術(shù)畢、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d兩組Tau蛋白水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組內(nèi)比較：對(duì)照組術(shù)畢、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d與術(shù)前，術(shù)后1 d、術(shù)后3 d與術(shù)畢，術(shù)后3 d與術(shù)后1 d Tau蛋白水平間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且術(shù)后1 d時(shí)最高(P<0.05)；烏司他丁組術(shù)畢、術(shù)后1 d與術(shù)前，術(shù)后1 d與術(shù)畢，術(shù)后3 d與術(shù)后1 d Tau蛋白水平間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且術(shù)后1 d時(shí)最高(P<0.05，見(jiàn)表4)。

3 討論

老年男性排尿障礙常見(jiàn)的非惡性病因?yàn)锽PH，其主要表現(xiàn)為前列腺間質(zhì)、腺體增生以及尿頻、尿急、尿失禁等下尿路為主的臨床癥狀[4]，外科手術(shù)切除是一種有效解除下尿路癥狀及對(duì)其生活質(zhì)量所致影響和并發(fā)癥的治療方案[5-6]。TUVP是一種經(jīng)過(guò)改良的手術(shù)方式，其擁有更徹底地切除病變部位的能力[7]，被廣泛應(yīng)用于治療BPH[8]。術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生嚴(yán)重影響了疾病恢復(fù)和轉(zhuǎn)歸，其評(píng)估有多種量表，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)在癡呆篩查中應(yīng)用廣泛，但對(duì)輕度認(rèn)知功能下降的篩查效能較低[9]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙還未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于這類患者的評(píng)估，MoCA是一個(gè)比較好的工具。長(zhǎng)沙版MoCA是針對(duì)大陸人群的優(yōu)化版本，被廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)輕度認(rèn)知功能障礙的篩查[10]。

烏司他丁是一種廣譜胰蛋白酶抑制劑，能夠顯著抑制碳水化合物、脂類及多種蛋白酶水解酶，同時(shí)還能夠抑制溶酶體酶釋放，并且可以抑制免疫系統(tǒng)釋放的多種炎性遞質(zhì)。其通過(guò)阻止白細(xì)胞與炎性遞質(zhì)之間明顯的異常反應(yīng)、預(yù)防炎性因子瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，從而發(fā)揮保護(hù)機(jī)體特別是大腦海馬區(qū)域的功能[11]。本研究結(jié)果顯示術(shù)后3 d烏司他丁組MoCA評(píng)分總分及視空間/執(zhí)行能力、注意及延遲記憶評(píng)分均高于對(duì)照組。康亞梅等[12]研究表明具有減輕炎癥及清除氧自由基功能的烏司他丁可以減輕髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生，可使其1周內(nèi)術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生率由25%下降到2.5%，與本研究結(jié)果一致。

導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)機(jī)制有：手術(shù)創(chuàng)傷、β淀粉樣蛋白、Tau蛋白等[13]。手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致的炎性反應(yīng)釋放的白介素1β、白介素6等細(xì)胞因子發(fā)生協(xié)同作用甚至瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致星型膠質(zhì)細(xì)胞吞噬降解β淀粉樣蛋白的能力下降而影響認(rèn)知功能。術(shù)后認(rèn)知功能障礙發(fā)生過(guò)程中β淀粉樣蛋白主要起神經(jīng)毒性作用，其可能的機(jī)制有：激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)、中樞膽堿能損害等[14]。Tau蛋白是一種與微管組裝密切相關(guān)的含磷糖蛋白，退變神經(jīng)的胞體中磷酸化過(guò)度的Tau蛋白容易轉(zhuǎn)變?yōu)殡p螺旋絲結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，使其不僅不具備正常的生物學(xué)功能，最終導(dǎo)致大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元退行性改變[15]。這些也是β淀粉樣蛋白、Tau蛋白作為術(shù)后認(rèn)知功能障礙診斷的特異分子標(biāo)記物之一的原因。本研究結(jié)果顯示烏司他丁組術(shù)后β淀粉樣蛋白、Tau蛋白水平較對(duì)照組低，提示烏司他丁可能通過(guò)其抗感染作用抑制了Tau蛋白和B淀粉樣蛋白的過(guò)度表達(dá)，減輕大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元毒性損害及退行性改變，從而減少術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示兩組β淀粉樣蛋白水平術(shù)畢、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d高于術(shù)前，術(shù)后1 d高于術(shù)畢、術(shù)后3 d；對(duì)照組Tau蛋白水平術(shù)畢、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d高于術(shù)前，術(shù)后1 d、術(shù)后3 d高于術(shù)畢，術(shù)后1 d高于術(shù)后3 d；烏司他丁組Tau蛋白水平術(shù)畢、術(shù)后1 d高于術(shù)前，術(shù)后1 d高于術(shù)畢、術(shù)后3 d。這可能是由于手術(shù)創(chuàng)傷以及麻醉對(duì)機(jī)體生理功能的影響，激活了人體內(nèi)參與全身炎性反應(yīng)的各種遞質(zhì)，造成細(xì)胞因子瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)和白細(xì)胞的過(guò)度激活，從而增強(qiáng)β淀粉樣蛋白的聚集和產(chǎn)生，改變?chǔ)碌矸蹣忧绑w蛋白的代謝過(guò)程，使人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中β淀粉樣蛋白的產(chǎn)量增多，增強(qiáng)其聚集能力及細(xì)胞毒性。細(xì)胞因子瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)和白細(xì)胞的過(guò)度激活也抑制了磷酸酶的活性繼發(fā)Tau蛋白過(guò)度表達(dá)。這些因素導(dǎo)致β淀粉樣蛋白、Tau蛋白水平均較術(shù)前增高，進(jìn)而影響術(shù)后患者的認(rèn)知功能。

本研究?jī)H評(píng)估了烏司他丁對(duì)BPH患者TUPV術(shù)后短期認(rèn)知功能的保護(hù)作用，其對(duì)行TUPV的BPH患者中長(zhǎng)期認(rèn)知功能的影響以及是否有其他癡呆相關(guān)蛋白參與保護(hù)患者的認(rèn)知功能等問(wèn)題，待進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究。

總之，本研究結(jié)果提示烏司他丁可能通過(guò)抑制β淀粉樣蛋白及Tau蛋白的過(guò)度表達(dá)，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的損傷程度，從而減輕術(shù)后認(rèn)知功能障礙。其作為一種安全的具有減輕炎癥及清除氧自由基功能的藥物，可在行TUPV的BPH患者中推廣使用，以降低術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)病率、促使疾病恢復(fù)和轉(zhuǎn)歸、減輕社會(huì)及家庭的負(fù)擔(dān)。其適用臨床條件是患者ASA分級(jí)為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)、既往無(wú)抑郁和精神病疾病史以及術(shù)前病理證實(shí)為非前列腺癌或不合并前列腺癌，同時(shí)既往無(wú)其他影響認(rèn)知功能的疾病及不良生活習(xí)慣。

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