不同劑量非布司他對痛風伴高尿酸血癥的效果及對內皮素-1水平的影響

陶小軍，金 星，陶 沙，蔣蘭蘭，吳錦丹，馬建華

近年研究顯示高尿酸血癥能促進動脈粥樣硬化的發生、發展，是冠心病的危險因素之一。高尿酸血癥可通過超氧化物和血管內皮素-1(ET-1)途徑引起心室的不可逆重構。內皮素是血管內皮細胞和心肌細胞等合成和分泌的一種含有21個氨基酸的活性多肽，其與血管內皮功能密切相關，可作為健康人群全因死亡的預測因子[1]。已有研究表明對血尿酸水平增高的心力衰竭患者應用別嘌呤醇阻斷氧化應激可以改善其血管內皮功能[2]。非布司他作為一種新型降尿酸藥物，其降尿酸的療效肯定，但其對高尿酸血癥患者內皮功能影響的報道較少，本研究旨在通過對比不同劑量非布司他與別嘌呤醇對痛風伴高尿酸血癥患者血尿酸和ET-1水平的影響，探討非布司他對血管內皮細胞功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年6—10月在我院門診就診的痛風發作間歇期患者60例。入選標準：(1)簽署知情同意書并能遵守研究方案要求；(2)年齡18～70歲；(3)既往有痛風發作史，符合美國風濕病學院(ACR)急性痛風關節炎的診斷標準；(4)血尿酸≥480 μmol/L。

1.2 研究方法 詳細記錄入選患者的病史、用藥情況及伴發疾病，使用SPSS 17.0軟件將60例患者按1∶1∶1的比例隨機分配至A1、A2及A3組。A1組服用40 mg非布司他片(南京海辰藥業有限公司生產，40 mg/片)，1次/d，1片/次。A2組服用80 mg非布司他片(南京海辰藥業有限公司生產，80 mg/片)，1次/d，1片/d。A3組服用300 mg別嘌呤醇片(上海信誼萬象藥業股份有限公司生產，100 mg/片)，3次/d，1片/次。3組均治療24周。

1.3 觀察指標 治療前和治療后24周分別按統一標準測定身高、體質量、血壓，計算體質指數(BMI)。治療前及治療12、24周后采用生化試驗方法檢測肝功能、腎功能、血脂、血糖,采用血細胞自動分析儀檢測血常規，采用尿分析儀干化學法檢測尿常規,采用美國柯達750型干式全自動生化分析儀測定尿酸；抽取清晨空腹靜脈血3 ml，離心后取血清，置于-80 ℃保存，采用酶聯免疫吸附(ELISA)試劑盒檢測血清ET-1。

2 結果

2.1 一般資料比較 60例受試者的年齡18～70歲，平均(54.7±10.1)歲，BMI為(25.2±2.6)kg/m2，男59例、女1例。合并高血壓31例，糖尿病7例，高脂血癥5例，前列腺增生4例，冠心病2例。3組患者一般資料間差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 血尿酸和ET-1水平變化 3組患者治療12、24周后血尿酸和ET-1水平均較治療前下降 (P<0.05)。治療12、24周后，3組血尿酸和ET-1水平間差異均無統計學意義(P>0.05，見表2)。

Table2 Comparison of uric acid and ET-1 level among three groups before and after the treatment

組別例數治療前血尿酸(μmol/L) ET-1(ng/L) 治療12周后血尿酸(μmol/L) ET-1(ng/L) 治療24周后血尿酸(μmol/L) ET-1(ng/L) A1組20635±9649±15430±151*36±10*432±155*32±10*A2組20587±8648±10346±162*32±6*394±185*26±6*A3組20654±9047±10348±105*34±8*394±129*30±9*F值2.8900.1212.291.2000.2861.655P值0.0640.8860.1100.3090.7530.203

注：與治療前比較，*P<0.05;ET-1=內皮素-1

2.3 直線相關分析 直線相關分析顯示，SBP、DBP、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)與ET-1無線性相關性(r=-0.074、0.016、-0.073、0.062，P=0.397、0.858、0.401、0.477)，尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)與ET-1呈負相關(r=-0.205、-0.190，P=0.017、0.028)，血尿酸與ET-1呈正相關(r=0.461，P=0.000)。

3 討論

目前許多學者認為血管內皮細胞結構和功能損傷是動脈粥樣硬化發生的始動因素。高尿酸血癥是血管內皮細胞損傷的眾多因素之一，其導致內皮細胞釋放和代謝功能遭到破壞，從而繼發各種細胞因子、生長因子、黏附蛋白等活性物質的高表達，從而共同參與動脈粥樣硬化的形成[3]。尿酸水平升高已被認為是心血管疾病的獨立危險因素[4]。ET-1是血管內皮細胞和心肌細胞等合成及分泌的一種含有21個氨基酸的活性多肽，是內皮源性收縮因子，對于心血管系統，特別是血管內皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞正常功能的調節起著重要作用。別嘌呤醇作為降尿酸的經典藥物，其對機體內皮細胞功能改善的作用已有相關報道[5]；非布司他是一種新型降尿酸藥物，由于其較別嘌呤醇有更好的降尿酸效果而受到關注[6]，但對機體血管內皮細胞功能的影響目前報道較少。本研究通過比較不同劑量的非布司他與別嘌呤醇對痛風伴高尿酸血癥患者治療前后尿酸和ET-1水平的變化，探討二者對機體血管內皮細胞功能的影響。

表1 3組患者一般資料比較

注：*表示采用確切概率法；BMI=體質指數，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓

本研究結果顯示，經過24周的非布司他(40 mg/d和80 mg/d)治療，患者血尿酸水平明顯降低。尿酸可通過促進血小板黏附聚集、低密度脂蛋白膽固醇的氧化、脂質的過氧化、機體氧自由基的形成而參與炎性反應，加強氧化應激作用和尿酸鹽結晶，誘發炎性反應刺激粥樣斑塊的發生、發展而對動脈粥樣硬化的形成和心血管疾病臨床過程發揮效應，是心血管事件的預測因子[7]。因此降低尿酸治療有可能減輕動脈粥樣硬化的進展，從而降低心血管事件的發生，但其機制是否與改善血管內皮細胞功能有關有待進一步研究。

ET-1主要是由血管內皮細胞產生，在受損血管中高表達，并且可以引起血管損傷[8]。在生理情況下，血中ET-1水平較低，主要通過旁分泌和/或胞內分泌的方式與內皮素受體結合而起到調節血管張力和器官血流量的作用[8]；而病理情況下如高尿酸血癥時，可導致局部氧化應激形成，導致ET-1水平升高，而使血管擴張劑一氧化氮(NO)的生物利用度降低。這種ET-1與NO水平的平衡失調導致了局部血管受損。隨著病情的進展，長期缺乏NO的保護以及ET系統的激活使得血管結構改變，促進了血管壁血栓和斑塊發展。ET-1不僅能收縮血管，還能刺激血管平滑肌細胞的增生,導致血管內皮纖維化及炎癥進展[9]。尿酸也可通過超氧化物和ET-1途徑引起心室的不可逆重構，二者相互影響。本研究結果顯示，治療前3組患者的ET-1水平均較高，隨著降尿酸的治療，ET-1水平逐漸下降，且相關性分析表明血尿酸與ET-1水平呈正相關。但治療24周后3組血尿酸和ET-1水平間無明顯差異，說明非布司他與別嘌呤醇在降低尿酸的同時還能改善血管內皮細胞功能，本研究24周的臨床觀察還沒有顯示出非布司他對內皮細胞功能改善方面的優勢。

本研究通過對比不同劑量非布司他與別嘌呤醇對痛風伴高尿酸血癥患者治療前后ET-1水平的影響，探討非布司他對高尿酸血癥患者血管內皮細胞功能的影響，治療過程中非布司他40 mg/d、非布司他80 mg/d與別嘌呤醇300 mg/d均有降低ET-1水平的作用，但不同劑量非布司他與別嘌呤醇對降低ET-1的作用無明顯差異，有待通過增加樣本量或延長觀察時間來了解較大劑量的非布司他是否較別嘌呤醇能更好地改善血管內皮細胞功能。

1 Yokoi K,Adachi H,Hirai Y,et al.Plasma endothelin-1 level is a predictor of 10-year mortality in a general population:the Tanushimaru study[J].Circ J,2012,76(12):2779-2784.

2 Cappola TP,Kass DA,Nelson GS,et al.Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Circulation,2001,104(20):2407-2411.

3 王春喜，王嘉桔，賈潤英，等.內皮素和一氧化氮與老年動脈硬化閉塞癥相互關系的探討[J].中國全科醫學，2000,3(3)：186-187，189.

4 Sui X,Church TS,Meriwether RA,et al.Uric acid and the development of metabolic syndrome in women and men[J].Metabolism,2008,57(6):845-852.

5 George J,Carr E,Davies J,et al.High-dose allopurinol improves endothelial function by profoundly reducing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid[J].Circulation,2006,114(23)：2508-2516.

6 Schumacher HR,Becker MA,Wortmann RL,et al.Effects of febuostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout:a 28-week,phase Ⅲ,randomized,double-blind,parallel-group trial[J].Arthritis Rheum,2008,59(11):1540-1548.

7 Van Beneden R,Gurne O,Selvais PL,et al.Superiority of big endothelin-1 and endothelin-1 over natriuretic peptides in predicting survival in severe congestive heart failure:a 7-year follow-up study[J].Card Fail,2004,10(6):490-495.

8 郭志新，任桂卿，許笑梅.血管緊張素轉換酶和內皮素與糖尿病微血管病變的關系[J].中國全科醫學，2001,4(6)：443-444.

9 Rudijanto A.The role of vascular smooth muscle cells on the pathogenesis of atherosclerosis[J].Acta Med Indones，2007,39(2):86-93.