高原性肺動脈高壓藥物預防的系統評價

蔣雪龍，許西琳，孫浩罡，黃 卉

高原性肺動脈高壓(HAPH)是指正常人在短時期內移居高原后，因低壓性缺氧引起肺小動脈功能及器質性改變導致肺動脈壓力增高。早期的HAPH是由于急性缺氧引起的肺小動脈收縮，長期慢性低氧則會引起心室肌及肺血管重構，最終發展為難治性HAPH。目前有關藥物預防HAPH的研究多為非隨機試驗或樣本量較小，缺乏循證學證據，本研究采用系統評價的方法客觀評價藥物對HAPH的預防作用及其安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)國內外所有已發表或待發表的有關藥物預防HAPH的文獻，語種限于英文和中文；(2)隨機對照試驗(RCT)，采用隨機數字表、計算機隨機排列、拋硬幣法等分組，無論是否采用盲法；(3)目標人群既往生活在海拔2 500 m以下地區，研究過程中暴露于高原環境下；(4)對藥物的療效進行評價，主要指標為肺動脈壓；次要指標包括以下1項或幾項：血壓、心率、血氧飽和度、心臟指數。

1.2 文獻排除標準 (1)重復收錄的文獻中僅保留發表年份早、樣本量大和信息全面的一篇，排除剩余文獻；(2)因數據不完整無法利用的文獻；(3)動物實驗、歷史性對照、病例復習、回顧性研究和綜述性文獻；(4)非中文、英文文獻。

1.3 檢索策略 (1)檢索詞：外文數據庫檢索詞：high-altitude pulmonary hypertension，HAPH，high-altitude pulmonary edema，HAPE，RCT，randomized controlled trial，采用邏輯“AND”和“OR”；中文數據庫檢索詞：高原性肺動脈高壓、高原性肺水腫、隨機對照試驗，采用邏輯“和”與邏輯“或”；(2)檢索數據庫：Cochrane圖書館、PubMed 、Elsevise、中國知網、萬方數據庫、維普數據庫；(3)檢索時間：2004年11月—2013年11月；(4)檢索語種：中文和英文。

1.4 文獻篩選與質量評價 由2名研究者獨立地按照質量評價標準對納入的文獻進行質量評價、資料提取并交叉核對，如遇到分歧通過討論或由第三方裁定解決分歧。采用改良Jadad量表(滿分7分)對納入文獻的質量進行評價，內容包括是否隨機分組、是否采用隨機隱藏、是否采用雙盲法、是否對失訪及退出的病例進行描述。1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻。

1.5 統計學方法 采用 Cochrane協作網RevMan 5.0軟件進行統計分析。按照數據的類型分為計量資料和計數資料，對各研究效應量進行異質性檢驗(Q檢驗)，若P>0.1、I2<50%認為各研究效應量間不存在異質性，對計量資料采用固定效應模型Peto法分析，以P<0.05為差異有統計學意義，計量資料采用均數差(MD)和95%可信區間(95%CI)進行分析；若P<0.1、I2>50%認為各研究效應量間存在異質性，臨床上判斷各組間具有一致性需要進行合并時采用隨機效應模型。如P<0.05且無法判斷異質性的來源，則采用描述性分析。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況 根據制定的檢索式初檢到相關文獻253篇，通過閱讀文題和摘要，排除重復發表的或不符合要求的其他文獻如綜述、評論、回顧性文獻220篇，初步納入相關研究33篇，最終納入RCT文獻14篇[1-14]，全部為英文文獻。文獻篩選流程見圖1。

納入文獻的基本特征及質量評價見表1。共納入有關磷酸二酯酶抑制劑的文獻9篇，有關波生坦的文獻4篇，有關地塞米松的文獻2篇，有關乙酰唑胺和銀杏葉提取物的文獻1篇。試驗組共包括185例研究對象，安慰劑組共包括168例研究對象。

2.2 Meta分析

2.2.1 肺動脈壓 共14篇文獻報道了藥物對肺動脈壓的影響，異質性檢驗顯示I2=59%，P=0.001。采用隨機效應模型進行Meta分析，合并效應量MD=-6.22，95%CI(-8.24，-4.20)，總體檢驗效能Z=6.05(P<0.000 01)。對5種藥物進行亞組分析，其中磷酸二酯酶抑制劑治療組與安慰劑比較，差異有統計學意義〔MD=-6.55，95%CI(-8.72，-4.37)，P<0.000 01〕；波生坦治療組與安慰劑比較，差異無統計學意義〔MD=-2.39，95%CI(-7.20，2.42),P=0.33〕；地塞米松治療組與安慰劑比較，差異有統計學意義〔MD=-17.37，95%CI(-24.61，-10.13)，P<0.000 01，見圖2〕。乙酰唑胺、銀杏葉提取物均只有1篇文獻報道。

2.2.2 心輸出量 共5篇文獻報道了藥物對心輸出量的影響，異質性檢驗顯示I2=44%，P=0.11，采用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量MD=0.55，95%CI(0.10，1.01)。對其進行亞組分析，磷酸二酯酶抑制劑與安慰劑間差異有統計學意義〔MD=0.65，95%CI(0.14，1.16)，P=0.01〕；波生坦、地塞米松均只有1篇文獻報道(見圖3)，乙酰唑胺、銀杏葉提取物均未見報道。

2.2.3 血壓 共8篇文獻報道了藥物對血壓的影響，異質性檢驗顯示I2=0%，P=0.87，采用固定效應模型進行Meta分析，合并效應量MD=-2.68，95%CI(-6.28，0.92)。對其進行亞組分析，磷酸二酯酶抑制劑與安慰劑間差異無統計學意義〔MD=-1.14，95%CI(-6.29，4.01)，P=0.66〕；波生坦與安慰劑間差異無統計學意義〔MD=-2.77，95%CI(-9.17，3.64)，P=0.40〕；地塞米松與安慰劑間差異無統計學意義〔MD=-6.38，95%CI(-14.53，1.77)，P=0.13,見圖4〕；乙酰唑胺、銀杏葉提取物均未報道。

2.2.4 心率 共11篇文獻報道了藥物對心率的影響，異質性檢驗顯示I2=65%，P=0.0004，采用隨機效應模型進行Meta分析，合并效應量MD=-0.67，95%CI(-6.20，4.86)。對其進行亞組分析，磷酸二酯酶抑制劑與安慰劑間差異無統計學意義〔MD=2.49，95%CI(-4.17，9.15)，P=0.46〕；波生坦與安慰劑間差異無統計學意義〔MD=-2.87，95%CI(-10.89，5.16)，P=0.48〕；地塞米松與安慰劑間差異有統計學意義〔MD=-16.60，95%CI(-29.22，-3.99)，P=0.01〕；乙酰唑胺、銀杏葉提取物均只有1篇報道(見圖5)。

2.2.5 血氧飽和度 共10篇文獻報道了對血氧飽和度的影響，異質性檢驗顯示I2=52%，P=0.02，采用隨機效應模型，合并效應量MD=0.83，95%CI(-0.78，2.44)。對其進行亞組分析，磷酸二酯酶抑制劑與安慰劑間差異無統計學意義〔MD=0.10，95%CI(-1.28，1.48)，P=0.53〕；波生坦與安慰劑間差異無統計學意義〔MD=-0.13，95%CI(-2.15，1.89),P=0.90,見圖6〕。

2.3 發表偏倚 繪制倒漏斗圖提示可能存在發表偏移(見圖7)。

表1 納入文獻的基本特征與質量評價Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of literature included

注：r=隨機，db=雙盲，pc=安慰劑對照，co=交叉，cg=平行

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

圖3 靜息狀態下藥物對心輸出量影響的森林圖Figure 3 Forest polt of the influence of drugs on cardiac output

圖4 靜息狀態下藥物對血壓影響的森林圖Figure 4 Forest polt of the influence of drugs on blood pressure

圖5 靜息狀態下藥物對心率影響的森林圖Figure 5 Forest polt of the influence of drugs on heart rate

3 討論

目前臨床用于預防HAPH的藥物主要有磷酸二酯酶抑制劑(西地那非、他達那非)、波生坦、地塞米松、乙酰唑胺、銀杏葉提取物等。磷酸二酯酶抑制劑通過抑制肺血管肌層中磷酸二酯酶-5的活性、降低環鳥苷酸(cGMP)的水解速率而提高胞內cGMP水平，使肺血管平滑肌松弛，同時擴張肺血管，降低右心室后負荷[15-16]。波生坦屬內皮素(ET)受體抑制劑，通過作用于細胞膜上ET-1受體A 和B來拮抗ET-1、擴張肺血管，減輕肺動脈高壓，逆轉肺血管的重塑。地塞米松屬糖皮質激素，通過抗氧化、抗炎及增加肺組織一氧化氮合酶表達、增加肺Na+-K+-ATP酶活性[17]等多種生物學作用防治肺動脈壓的升高。乙酰唑胺與銀杏葉提取物只有1篇文獻被納入，本研究暫不做分析。

圖6 靜息狀態下藥物對血氧飽和度影響的森林圖Figure 6 Forest polt of the influence of drugs on oxygen saturation

圖7 納入文獻的漏斗圖Figure 7 The funnel plots of literature included

3.1 肺動脈壓 從肺動脈壓來看，試驗組與安慰劑組相比，藥物能明顯預防HAPH。亞組分析顯示，磷酸二酯酶抑制劑和地塞米松與安慰劑相比有明顯的預防作用，而波生坦無效。

3.2 血流動力學 本研究分析了血流動力學參數的變化。在血壓方面，磷酸二酯酶抑制劑、波生坦、地塞米松3種藥物均對血壓無明顯影響。在心率方面，磷酸二酯酶抑制劑和波生坦與試驗組對心率的影響間無明顯差異，提示預先給予磷酸二酯酶抑制劑與波生坦均對心臟收縮和左心室后負荷無明顯影響。然而地塞米松與安慰劑對心率的改變間有明顯差異，提示預先給予地塞米松可減緩患者心率，降低心臟耗氧量。在心輸出量方面，與安慰劑組相比，試驗組能明顯增加心輸出量。

3.3 血氧飽和度 在血氧飽和度方面，試驗組與安慰劑組間無明顯差異，亞組分析亦顯示，磷酸二酯酶抑制劑、波生坦均對血氧飽和度無明顯影響，可能是由于在機體強大的代償作用下，血氧飽和度經過短暫下降之后回到正常范圍。地塞米松、乙酰唑胺、銀杏葉提取物的相關報道均只有1篇。

3.4 不足 本研究存在不足之處，在采用本結論時仍需慎重考慮：(1)僅納入中文和英文的文獻，因此研究結果存在選擇偏倚的可能性。(2)目前有關波生坦、地塞米松、銀杏葉提取物、乙酰唑胺預防HAPH的臨床研究的文獻數量有限，受其方法學和報告質量的限制，目前的證據尚不能肯定其有顯著作用。(3)部分研究為模擬高原環境，且本研究未行敏感性分析，可能導致實施偏倚。(4)所納入研究的樣本量均較小，且觀察時間較短，仍有必要進一步設計隨機對照試驗,評價藥物預防HAPA的遠期效果。(5)發表偏倚,因為陰性結果的研究更難發表，這可能影響結果的分析。(6)可能存在其他偏倚。

綜上，從目前的證據來看，與安慰劑比較，磷酸二酯酶抑制劑、地塞米松可有效預防低海拔人群暴露高原環境下肺動脈壓的升高，而波生坦的效果不明顯。磷酸二酯酶抑制劑在高原環境中可提高患者心輸出量，而地塞米松和波生坦尚未發現有此作用。

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