慢性心力衰竭患者神經內分泌抑制劑應用調查與分析

李 靜，謝 誠

心力衰竭(簡稱心衰)是多種心血管疾病的終末階段，是一種進行性病變，一旦起始，即使臨床處于穩定階段，仍可自身不斷發展。目前已明確，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統興奮性增高致多種內源性的神經內分泌和細胞因子激活是造成心衰惡性循環的最重要機制，血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑(MRA)通過阻斷RAAS和交感神經系統激活，既能緩解或消除心衰癥狀，又能改善血流動力學及左室功能，提高運動耐力，改善生活質量，逆轉心室重構，降低病死率，因此心衰治療關鍵是阻斷神經內分泌過度激活，阻斷心肌重構[1]。各國心衰指南均已確立以神經內分泌抑制劑，即ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和MRA為基礎的治療原則。本研究旨在了解我院慢性心衰藥物治療中神經內分泌抑制劑的應用現狀，為心衰規范化治療提供臨床資料。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取蘇州大學附屬第一醫院心血管內科2012年8月—2013年7月住院的慢性心衰患者。入選標準：以器質性心臟病為第一診斷，紐約心臟病學會(NYHA)的心功能分級Ⅱ～Ⅳ級。排除標準：(1)肺源性心臟病；(2)急性心衰或慢性心衰急性加重；(3)急性心肌梗死或病毒性心肌炎致心衰3個月以內；(4)合并嚴重肝腎功能不全或其他嚴重的急性疾病。

1.2 研究方法 按照統一制定的表格逐項填寫患者的病歷信息，包括：(1)患者基本情況：性別、年齡、基礎心臟病、合并疾病、心功能NYHA分級等；(2)藥物使用情況：藥物名稱、起始劑量、維持劑量、減量及停用、用藥禁忌證等；(3)體征及實驗室檢查：心率、血壓、左室射血分數(LVEF)、B型鈉尿肽前體(pro-BNP)、肝腎功能、電解質等。

1.3 評價標準 參照《2012歐洲心臟病學會(ESC)急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》[2]和《2007中國慢性心力衰竭診斷治療指南》[3]，規定如下：(1)ACEI/ARB適應證為所有慢性收縮性心衰患者，除非有此類藥物的禁忌證或不能耐受此類藥物治療者。禁忌證：①雙側腎動脈狹窄；②血鉀>5.5 mmol/L；③血肌酐(Cr)>221.0 μmol/L；④低血壓(收縮壓<90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)；⑤有嚴重不良反應者(如血管神經性水腫、腎功能損害)。(2)β-受體阻滯劑適應證為所有慢性收縮性心衰患者(有明顯液體潴留者達到干體質量后)，除非有此類藥物的禁忌證或不能耐受此類藥物治療者。禁忌證：①支氣管痙攣性疾病；②心動過緩(心率<60次/min)；③Ⅱ度及以上房室阻滯(已安裝起搏器者除外)；④低血壓(收縮壓<90 mm Hg)。(3)MRA適應證為已使用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑，仍有持續癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)LVEF≤40%者。禁忌證：①Cr>221.0 μmol/L；②血鉀>5.0 mmol/L。目標劑量達標標準[2-3]：(1)ACEI/ARB：指南推薦的目標劑量，如貝那普利10～20 mg/d、培哚普利4～8 mg/d、厄貝沙坦300 mg/d等；(2)β-受體阻滯劑：清晨靜息心率55～60次/min，不低于55次/min，合并房顫者靜息心率<80次/min；(3)MRA：指南推薦的目標劑量，如螺內酯20 mg/d。ACEI/ARB、β-受體阻滯劑最大耐受量達標標準：血壓不低于90/60 mm Hg。

2 結果

2.1 基本情況 共調查18～96歲患者621例，平均年齡(69±13)歲，其中男性397例，女性224例。入選患者心功能NYHAⅡ級111例(17.9%)、Ⅲ級270例(43.5%)、Ⅳ級240例(38.6%)。病因構成以高血壓性心臟病和冠心病為主，分別為229例(36.9%)和165例(26.6%)。合并房顫患者250例，糖尿病180例。

2.2 三類藥物使用率情況 三類神經內分泌抑制劑中β-受體阻滯劑使用率為90.2%，ACEI/ARB為84.2%，MRA為68.3%；三者間差異有統計學意義(χ2=103.017，P<0.01)，且兩兩間差異亦均有統計學意義(P<0.01)。不同NYHA分級MRA的使用率間差異有統計學意義(χ2=59.720，P<0.01)，其中NYHAⅡ級與NYHA Ⅲ、Ⅳ級間差異均有統計學意義(P<0.01)，而NYHA Ⅲ級與Ⅳ級間差異無統計學意義(P>0.05)；ACEI/ARB及β-受體阻滯劑各組使用率間差異均無統計學意義(χ2值分別為1.921、1.824，P>0.05，見表1)。未用藥患者中，存在ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用禁忌者分別為42例(6.8%)和40例(6.4%)。

2.3 三類藥物聯合使用情況 621例患者中，聯合使用神經內分泌抑制劑患者達90.7%(563例)，其中52.3%聯合使用三類藥物，23.2%僅聯合使用ACEI/ARB和β-受體阻滯劑，其他聯合用藥包括ACEI/ARB+MRA、β-受體阻滯劑+MRA，無ACEI+ARB聯合用藥情況(見表2)。

2.4 三類藥物用法用量

2.4.1 ACEI/ARB 523例用藥患者均為使用一種ACEI或ARB，涉及品種包括貝那普利、福辛普利、培哚普利、依那普利、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦、纈沙坦等(見表3)。

表1 不同NYHA分級患者三類神經內分泌抑制劑的使用率〔n(%)〕

Table1 The usage rates of three types of neuroendocrine inhibitors in different NYHA classification

NYHA分級總例數ACEI/ARBβ-受體阻滯劑MRAⅡ級111 98(88 3) 100(90 1) 42(37 8) Ⅲ級270223(82 6)239(88 5)195(72 2)Ⅳ級240202(84 2)221(92 1)187(77 9)合計621523(84 2)560(90 2)424(68 3)

注：NYHA分級=紐約心臟病學會心功能分級，ACEI=血管緊張素轉換酶抑制劑，ARB=血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，MRA=醛固酮受體拮抗劑

表2 不同NYHA分級患者三類神經內分泌抑制劑聯合使用情況 〔n(%)〕

Table2 Combination of three types of neuroendocrine inhibitors in different NYHA classification

NYHA分級總例數ACEI/ARB+β-受體阻滯劑ACEI/ARB+β-受體阻滯劑+MRAACEI/ARB+MRAβ-受體阻滯劑+MRAⅡ級11151(45 9)37(33 3)3(2 7)1(0 9)Ⅲ級27052(19 3)143(53 0)21(7 8)29(10 7)Ⅳ級24041(17 1)145(60 4)12(5 0)28(11 7)合計621144(23 2)325(52 3)36(5 8)58(9 3)

表3 ACEI/ARB日劑量(mg)

2.4.2 β-受體阻滯劑 560例用藥患者中，521例使用琥珀酸美托洛爾，14例使用酒石酸美托洛爾，20例使用卡維地洛，1例普萘洛爾，2例索他洛爾，1例琥珀酸美托洛爾與酒石酸美托洛爾聯用，1例美托洛爾與卡維地洛聯用，前3類藥物給藥劑量見表4。

2.4.3 MRA 424例用藥患者中266例(62.7%)LVEF≤40%，所有患者均選用螺內酯，維持量均為20 mg/d，其中120例為初次使用該藥，起始劑量均給予20 mg/d。361例(85.1%)與ACEI/ARB聯合使用，384例(90.6%)與袢利尿劑(包括呋塞米及托拉塞米)聯用。20例(4.7%)出現高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol/L)，其中17例與ACEI/ARB聯用，3例未同時使用袢利尿劑。

2.5 三類藥物劑量達標率 所有使用MRA患者均達目標劑量，ACEI/ARB和β-受體阻滯劑達到目標劑量或最大耐受量比例分別為78.6%和84.1%(見表5)。

表4 β-受體阻滯劑日劑量(mg)

表5 三類藥物劑量達標情況

注：-為無；與ACEI/ARB組比較，*P<0.05，△P<0.01

3 討論

心衰的治療目標不僅僅是改善癥狀、提高生活質量，更重要的是針對心肌重構的機制，防止和延緩心肌重構的發展，即通過積極的神經內分泌綜合調控治療降低心衰的死亡率和住院率[4]。2012年歐洲心臟病學會(ESC)和2013年美國心臟病學院/美國心臟學會(ACCF/AHA)均將三大類神經內分泌抑制劑——ACEI(或ARB)、β-受體阻滯劑和MRA作為慢性心衰的基礎治療(Ⅰ類推薦，A級證據)[2,5]。通過對本院心內科慢性心衰患者神經內分泌抑制治療的調查，發現存在以下特點。

3.1 ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用不足，MRA使用過度 β-受體阻滯劑可降低交感神經過度興奮，解除冠脈痙攣，具有降低心率，減少心肌氧耗，改善舒張期充盈和順應性，防止心肌細胞內鈣離子超載，抑制心室重構，減少室顫等惡性心律失常等作用。ACEI/ARB通過抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生成，擴張血管，降低外周血管阻力，抗動脈粥樣硬化，改善血管內皮功能，減輕水鈉潴留，抑制和逆轉心血管重塑，減輕醛固酮對心血管系統的不良影響等。慢性心衰患者，特別是收縮性心衰，一經診斷，應盡早合用上述兩藥。調查發現，本院慢性心衰患者ACEI/ARB使用率為84.2%，β-受體阻滯劑使用率為90.2%，不同NYHA分級患者兩藥使用率無顯著差異；同時使用上述兩類藥物者達75.5%，而存在ACEI/ARB、β-受體阻滯劑使用禁忌者僅為6.8%和6.4%，即有11.2%的患者無兩藥禁忌而未采取聯合用藥，且隨NYHA分級增高，兩藥聯合使用率逐漸降低。研究表明ACEI/ARB對心肌重構有適度影響，常常可使LVEF根本改善；而β-受體阻滯劑可抗心肌缺血，對降低心源性猝死可能更有效，并可使總死亡率顯著而早期降低；同時抑制兩種神經內分泌系統可產生相加的有益效應[6]，因此慢性心衰患者的治療應盡可能采取ACEI/ARB和β-受體阻滯劑聯合給藥的方式。

慢性心衰患者在長期應用ACEI/ARB治療過程中，可能出現“醛固酮逃逸”現象導致藥物療效降低，MRA可協助ACEI/ARB進一步控制醛固酮水平，減少心肌及血管纖維化，改善左室重構，降低心衰患者死亡率，減少發病率，多用于NYHA Ⅲ級和Ⅳ級的嚴重心衰患者[7]。調查發現我院MRA使用率與心功能分級密切相關，NYHA Ⅲ、Ⅳ級明顯高于Ⅱ級，其中62.7%用藥患者LVEF≤40%，符合上述MRA應用特點，但許多患者MRA與ACEI/ARB、β-受體阻滯劑同時啟動，與指南推薦的“對盡管用了ACEI/ARB和β-受體阻滯劑治療仍有持續癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)LVEF≤40%的患者推薦使用MRA降低心衰住院和早亡的危險”存在一定差距。

3.2 劑量達標率參差不齊 我院慢性心衰患者使用三大類神經內分泌抑制劑劑量達標率MRA>β-受體阻滯劑>ACEI/ARB，分析原因可能為：(1)MRA對血壓影響小，藥品規格1片即為目標劑量20 mg，便于給藥和達標。(2)已有研究發現，在心功能NYHAⅡ、Ⅲ級的患者先使用β-受體阻滯劑者，心功能及射血分數的改善均優于先使用ACEI患者，臨床在初始治療及劑量調整時可能會優先選用β-受體阻滯劑[8]。(3)慢性心衰患者常伴心率增快，有些患者合并房顫等快速心律失常，臨床用藥優先選擇β-受體阻滯劑控制心率，許多患者心率未達目標值而血壓已不可耐受，導致ACEI/ARB劑量無法增加甚至喪失用藥機會。因此，臨床上對于β-受體阻滯劑的優先使用及劑量調整無可厚非。而RAAS系統激活在慢性心衰心肌重構中的作用與交感神經系統興奮性增高同樣關鍵，如何平衡ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的給藥劑量，針對每位患者提出個體化治療方案，使藥物療效最大化，是慢性心衰神經內分泌抑制治療中的一個重要問題。

3.3 用量個體差異顯著 我院慢性心衰患者螺內酯給藥劑量相對固定，所有患者維持量均予20 mg/d。ACEI/ARB和β-受體阻滯劑的給藥劑量差異較顯著，如貝那普利維持量2.5～20 mg/d、厄貝沙坦37.5～300 mg/d、琥珀酸美托洛爾11.875～300 mg/d，劑量最大者與最小者相差近10倍，琥珀酸美托洛爾甚至達到25倍，反映兩類藥劑量滴定的個體化；但值得注意，某些藥物出現超劑量使用情況，如培哚普利12 mg/d、氯沙坦200 mg/d、替米沙坦160 mg/d。慢性心衰的藥物治療是一個漫長的過程，期間患者的病情會不斷變化，導致藥物劑量的不足或過量，需要相應調整；國際指南認為，神經內分泌抑制劑應盡量達到臨床試驗推薦的目標劑量，以降低心衰患者總死亡率、猝死率和住院率。因此，慢性心衰神經內分泌抑制治療的個體化不應僅限于劑量滴定過程，更重要的是貫穿于其整個治療過程中的個體化劑量調整，并盡可能達到目標劑量。

3.4 聯合用藥安全性尚待加強 MRA和ACEI/ARB均有保鉀作用，兩類藥同時使用，特別是大劑量應用ACEI/ARB時，可增加高鉀血癥風險。本調查中共424例患者使用MRA，85.1%聯合使用ACEI/ARB，90.6%聯合使用袢利尿劑，4.7%患者出現高鉀血癥，其中85%高鉀血癥患者合用ACEI/ARB，15%未使用袢利尿劑。我院現主要采取以下措施降低高鉀血癥風險：(1)血鉀>5.0 mmol/L患者暫緩給藥，先予加

強利尿，待血鉀降低后再給藥；(2)除非低鉀血癥患者(血鉀<3.5 mmol/L)，起始用藥后均加用袢利尿劑；(3)加強血鉀監測，3～5 d一次，一旦血鉀>5.5 mmol/L，立即停用MRA，ACEI/ARB減量。仍出現高鉀血癥原因可能為：(1)聯合使用的ACEI/ARB劑量偏大；(2)袢利尿劑用量相對不足；(3)血鉀監測不到位，尤其存在腎功能不全患者監測周期過長。因此，建議在MRA和ACEI/ARB聯合使用時，注意調整后者劑量及袢利尿劑用量，并縮短血鉀監測周期。

綜上所述，三大類神經內分泌抑制劑作為慢性心衰藥物治療的基石，在我院已廣泛應用。我院對上述藥物的使用仍與指南推薦存在一定差距，特別是用藥適應證的把握和劑量滴定，聯合用藥中也出現相關藥物不良反應。因此，建議臨床遵循各國指南，進一步完善神經內分泌抑制治療，并加強相關不良事件的藥學監護，以提高綜合治療效果，改善患者預后。

1 王冬梅,田蕓.慢性收縮性心力衰竭的新概念、新指南[J].中國循證心血管醫學雜志,2012,4(1):1-2.

2 Mcmurray JJ,Adamopoulos S,Anker SD,et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012[J].Eur Heart J,2012,33(14)：1787-1847.

3 中華醫學會心血管病學分會.慢性心力衰竭診斷治療指南[J].中華心血管病雜志,2007,35(12):1076-1095.

4 劉志,華琦.血管緊張素轉換酶抑制劑和β-受體阻滯劑在慢性心力衰竭中的應用[J].中華老年心腦血管病雜志,2012,14(4):447-448.

5 Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure[J].Circulation,2013,128(16):1810-1852.

6 Remme WL,Riegger G,Hildebrandt P,et al.The benefits of early combination treatment of carvedilol and an ACE-inhibitor in mild heart failure and left ventricular systolic dysfunction.The carvedilol and ACE-inhibitor remodelling mild heart failure evaluation trial(CARMEN)[J].Cardiovasc Drugs Ther,2004,18(1):57-66.

7 李慶洋.慢性心力衰竭的藥物治療進展及其現狀[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(6)：941

8 Sliwa K,Norton GR,Kone N,et al.Impact of initiating carvedilol before angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on cardiac function in newly diagnosed heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2004,44(9):1825-1830.