參附注射液治療膿毒癥心肌損傷臨床療效的Meta分析*

胡 曼 劉福生 黃 坡 王蘇妹 方曉磊△

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078）

膿毒癥是因感染引起的宿主反應失調導致的危及生命的器官功能障礙[1]，是目前急危重癥醫學領域面臨的重要難題。至2016年，膿毒癥進入到3.0時代，雖然人們對于膿毒癥的認識更加深入，卻依然無法有效地降低膿毒癥的病死率[2]。心臟是膿毒癥受累的主要器官之一，心功能障礙是膿毒癥的常見并發癥[3-4]。近10年的統計數據顯示，膿毒癥患者中40%～50%可發生心肌抑制，7%發生心力衰竭[5-6]。膿毒癥常伴有心肌損傷，是導致患者死亡率升高的重要原因，并且嚴重影響患者預后[7]。膿毒癥根據典型臨床表現和特征，應屬于中醫“溫病”“熱病”“溫毒”等范疇[8]。中醫學認為膿毒癥的基本病機為“陽氣耗損，邪毒內陷”[9]。《黃帝內經》有“少火生氣，壯火食氣”的論述，膿毒癥先傷臟腑之功能，后損及人之形質。膿毒癥高熱階段必然耗損人之陽氣，甚則陽氣耗散，終致陰陽俱脫。膿毒癥心臟受損也同樣表現為先傷心陽而后心之形態受損。“陽化氣、陰成形”亦是《黃帝內經》的經典理論，膿毒癥時邪氣損傷心陽，心陽受損，氣化失司，陰血不生，臟腑失養進一步加劇心功能障礙。因此益氣溫陽是治療膿毒癥心功能障礙的關鍵，心陽得復、氣化得行則陰血得生，從而恢復臟腑的正常生理功能。參附注射液是基于我國傳統方藥參附湯而研制的中藥靜脈制劑，由紅參、附子組成，主要有效成分為人參皂苷和烏頭堿。人參與附子配伍，上助心陽，下補腎陽，中健脾氣，具有益氣溫陽，回陽救逆之功[10]。在現代藥理研究中，人參的主要活性成分為人參皂苷，具有興奮心肌、增加心肌收縮力、增加心排血量、改善心功能及升壓等作用[11]，附子的主要有效成分是烏頭堿，可改善心臟電生理傳導阻滯，起到抗緩慢性心律失常的作用，其對心肌α、β受體均有興奮作用[12]。《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》中，對于膿毒性休克患者，推薦在使用血管活性藥物的基礎上加用參附注射液，以增強提升血壓的效果、穩定血壓和減少血管活性藥物用量[13]。參附注射液廣泛用于休克及心功能不全的臨床治療[11，13]，但對膿毒癥心肌損傷的療效有待進一步研究。為進一步評價參附注射液治療膿毒癥心肌損傷的療效，本研究采用Meta分析的方法對相關報道進行二次文獻分析，為參附注射液治療膿毒癥患者心肌損傷提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1）文獻類型：國內外公開發表的應用參附注射液治療膿毒癥心肌損傷的隨機對照試驗，文種不限，無論是否采用盲法或分配隱藏。2）研究對象：符合膿毒癥診斷標準[13]的成年患者，伴有不同程度的心肌損傷，測定心肌鈣蛋白I（TnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、N-末端前體腦鈉肽（NT-proBNP）或B型腦利鈉肽（BNP）高于正常值，心指數（CI）、左室射血分數（LVEF）低于正常值。3）干預措施：兩組患者均予原發病的處理和主要臟器功能的支持與維護，如液體復蘇、抗感染、血管活性藥物應用等。對照組應用或不應用安慰劑，治療組則給予參附注射液治療。4）結局指標：包括TnI、CK-MB、NT-proBNP或BNP、CI、LVEF中至少1項。

1.2 排除標準

1）非隨機對照試驗（RCT），如自身前后對照、空白對照；2）綜述、專家經驗分享、個案報道以及系統評價等；3）細胞實驗、動物實驗以及組織研究實驗；4）重復發表的研究；5）療效觀察指標缺失的研究；6）研究病例中包含非成年膿毒癥。

1.3 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方電子資源網、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP）、PubMed數據庫，檢索時間為自建庫至2021年11月，檢索語種為中英文，檢索方式以主題詞和自由詞相結合。中文檢索詞：“參附注射液”“膿毒癥”“參附注射液”。英文檢索詞：“Shenfu injection”“sepsis”“Myocardial injury”。檢索式為：主題=參附注射液and主題=膿毒癥and主題=心肌損傷。

1.4 文獻篩選與資料數據提取

根據納入和排除標準，由2名研究人員獨立篩選文獻，如發生分歧，同第三方評價者討論解決。制定文獻信息提取表，提取內容包括文獻題目、第一作者姓名、發表時間、樣本量、樣本的基本資料、干預和對照措施、相應觀察指標及數據等。

1.5 文獻質量評價

納入研究的方法學質量評定采用Jadad評分量表完成（1～3分為低質量研究，4～7分為中高質量研究）。評價項目包括：隨機分組方法；是否采用盲法；分配隱匿情況；是否描述撤出或退出患者的例數和理由。資料由2名研究人員獨立進行質量評價，如發生分歧，同第三方評價者討論解決。

1.6 統計學分析

將文獻按要求提取、整理、核對數據，使用Cochrane國際協作組織提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。以相對危險度（RR）作為二分類變量的效應量，以標準化均數差（SMD）為連續型變量的效應量，以95%可信區間（CI）表示區間估計設定為顯著性標準。并且對所納入文獻進行異質性檢驗，當參與系統評價的各研究間無統計學異質性時（I2＜50%），則采用PetoMantel-Haenszel固定效應模型；當有統計學異質性時（I2≥50%），則采用隨機效應分析或根據可能出現的異質性因素進行亞組分析。繪制漏斗圖，觀察納入文獻是否存在發表偏倚。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究基本情況

2.1.1 文獻檢索結果 初步檢出相關文獻57篇（中國知網28篇、萬方電子資源網21篇，維普數據庫7篇，PubMed 1篇），去重后剩余30篇，閱讀摘要排除動物實驗、綜述、病例報道研究、非隨機對照研究等，剩余13篇文獻。閱讀13篇研究全文，并剔除數據不全、無相關指標的研究，最終納入10篇文獻（見圖1，表1），共684例膿毒癥心肌損傷患者。治療組349例，對照組335例。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本信息表

2.1.2 基本資料 根據檢索策略，最終納入相關文獻全部為中文文獻，納入文獻的基本資料見表1。

2.2 方法學質量評價結果

各研究均是隨機入組并明確指出組間基線具有可比性，根據循證醫學方法，運用Jadad量表對納入文獻進行評價，Jadad評分4分及以上的“高質量”研究，其中10項研究均為3分，為“低質量”研究。見表2。

表2 納入研究的Jadad量表評分

2.3 Meta分析結果

2.3.1 參附注射液對膿毒癥心肌損傷TnI的影響 9項研究中[14-16，18-23]使用 TnI評價了參附注射液對膿毒癥心肌損傷的治療作用，共納入624例患者，其中治療組319例，對照組305例。結果顯示：參附注射液有助于改善膿毒癥心肌損傷TnI的水平[SMD=-1.45，95%CI（-2.10，-0.79）]。見圖2。

圖2 參附注射液對膿毒癥心肌損傷TnI的影響

2.3.2 參附注射液對膿毒癥心肌損傷CK-MB的影響 3項研究中[14，19，22]使用 CM-MB 評價了參附注射液對膿毒癥心肌損傷的治療作用，共納入200例患者，其中治療組105例，對照組95例，結果顯示：參附注射液有助于改善膿毒癥心肌損傷CK-MB的水平[SMD=-0.72，95%CI（-1.15，-0.29）]。見圖3。

圖3 參附注射液對膿毒癥心肌損傷CK-MB的影響

2.3.3 參附注射液對膿毒癥心肌損傷 BNP 或 NT-proBNP的影響 8項研究[14，16-21，23]評價了參附注射液對膿毒癥心肌損傷BNP或NT-proBNP的影響，共納入579例患者，其中治療組294例，對照組285例。發現參附注射液有助于改善膿毒癥心肌損傷BNP的水平[SMD=-2.43，95%CI（-3.60，-1.26）]，參附注射液有助于改善膿毒癥心肌損傷NT-proBNP的水平[SMD=-2.31，95%C（I-3.72，-0.91）]。見圖4，圖5。

圖4 參附注射液對膿毒癥心肌損傷BNP的影響

圖5 參附注射液對膿毒癥心肌損傷NT-proBNP的影響

2.3.4 參附注射液對膿毒癥心肌損傷LVEF的影響4 項研究[14，16，19，23]評價了參附注射液對膿毒癥心肌損傷LVEF的影響，共納入325例患者，其中治療組165例，對照組160例，其中參附注射液有助于改善膿毒癥心 肌 損 傷 LVEF 的 水 平[SMD=1.67，95%CI（0.36，2.98）]。見圖6。

圖6 參附注射液對膿毒癥心肌損傷LVEF的影響

2.3.5 參附注射液對膿毒癥心肌損傷CI的影響 4項研究[15，18，21，23]評價了參附注射液對膿毒癥心肌損傷CI的影響，共納入300例患者，其中治療組150例，對照組150例，其中參附注射液有助于改善膿毒癥心肌損傷CI的水平[SMD=1.21，95%CI（0.42，1.99）]。見圖7。

圖7 參附注射液對膿毒癥心肌損傷CI的影響

2.4 發表偏倚分析

本研究納入的 RCT采用TnI、CK-MB、BNP、NT-proBNP、LVEF和CI指標參附注射液對膿毒癥心肌損傷的療效，結果顯示，BNP、NT-proBNP、LVEF和CI的倒漏斗圖不完全對稱，提示可能存在一定的發表偏倚。見圖8。

3 討論

臨床中，膿毒癥患者常伴有心肌損傷。有研究報道，膿毒癥心功能障礙的發生率高達40%[24]，但目前膿毒癥心功能障礙的發病機制未完全明確。心功能障礙與氧化應激、細胞凋亡、線粒體損傷等多種機制有關，但多認為心肌細胞凋亡是引起慢性心力衰竭、缺血再灌注損傷等多種疾病出現心肌損傷的主要原因[25]。目前有動物實驗也發現參附注射液可以減少膿毒癥小鼠心肌細胞凋亡，減輕與膿毒癥相關的心肌損傷[26-27]。

本研究選擇在膿毒癥心功能障礙患者中均明顯升高的心肌損傷標志物：TnI、CK-MB、NT-proBNP 或BNP、CI、心臟超聲LVEF值來評價參附注射液對膿毒癥心功能障礙的影響。TnI對心肌損傷較敏感，心肌結構的微小損害均可表現為TnI升高，在心肌損傷早期即可出現，具有良好的心臟特異性，能夠作為反映心肌損傷程度的指標[21]。CK-MB絕大部分存在于心肌細胞內，是心肌細胞特異性酶，能夠及時反映心肌損害的程度[27]。BNP或NT-proBNP作為心臟激素之一，也是危重癥患者心臟功能的獨立預測指標，其升高可提示心肌功能受損[28]。CI和心臟超聲LVEF值也是臨床上評價心功能的常用指標。參附注射液是益氣溫陽治法的代表靜脈制劑，臨床實踐發現參附注射液可顯著改善膿毒癥患者的心功能障礙。本研究納入的10篇RCT研究的結果顯示，在常規治療的基礎上加用參附注射液可降低膿毒癥心功能障礙患者心肌損傷標志物水平，改善心功能CI及心臟超聲LVEF值，提示常規治療聯合參附注射液能更好地改善膿毒癥患者的心功能障礙。本文Meta分析結果顯示，參附注射液治療膿毒癥心肌損傷的療效優于對照組，提示參附注射液具有改善心肌損傷的作用。

本研究存在的局限性：1）僅納入10篇RCT研究，總樣本量較少，納入的所有研究均為中文文獻，缺少外文文獻的支持；2）納入文獻療效結果指標不一、治療療程不統一、不良反應監測相對較少等原因可能會影響本研究的結果；3）在研究方法上，納入所有研究中未提到具體隨機方法，且所有文獻盲法和分配隱藏均為不詳，納入的文獻整體質量較低。

綜上所述，在常規治療的基礎上聯合參附注射液能降低膿毒癥心肌損傷、改善膿毒癥患者心功能障礙，但仍需要進一步開展大樣本量、高質量的臨床隨機對照試驗研究予以驗證，以便獲得參附注射液治療膿毒癥心肌損傷的高質量證據。