中醫藥治療膿毒癥心肌損傷的研究進展*

劉 洋 梁 群 李鶴然 劉雨默 于佳琪

（1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江哈爾濱 150040）

膿毒癥（sepsis）是指由于機體對感染的反應失控導致的嚴重全身炎癥反應，導致多器官功能障礙的疾病綜合征[1]。膿毒癥的發病率和死亡率逐年升高，成為全球性復雜疾病之一及重癥患者死亡的首位原因，每年約有膿毒癥患者3 000萬例，死亡人數高達600多萬[2]。心功能不全、心肌抑制等是膿毒癥患者常見的并發癥，心肌損傷也是誘導多個器官衰竭的關鍵因素，膿毒癥合并心肌損傷，可加重患者病程進展、增高臟器衰竭和死亡風險[3]。臨床上約40%～60%的膿毒癥患者伴有不同程度的心功能障礙[4]，膿毒癥合并心臟功能異常患者病死率高達50%～70%[5]。治療膿毒癥心肌損傷是膿毒癥治療的重要部分，本文對近年來膿毒癥心肌損傷的病因病機、辨證分型及中藥單味藥及有效提取物、中藥復方湯劑、中成制劑及針灸等中醫藥特色治療進行了總結，綜述如下。

1 膿毒癥心肌損傷的病因病機認識

中醫學對膿毒癥及膿毒癥心肌損傷沒有明確的定義，根據膿毒癥的臨床表現及發病特點，將其歸為“傷寒”“溫病”范疇，并根據“溫病”“傷寒”等相關理論對其病因病機進行探討。劉清泉教授根據多年臨床經驗，認為膿毒癥基本病機是正虛毒損、絡脈瘀滯，病因可分為“外來之毒”和“內生之毒”，六淫、疫癘之邪氣為外來之毒，熱、瘀、痰等病理產物為內生之毒[6]。王今達教授[7]將膿毒癥病因病機概括為邪毒入侵或各種創傷導致正邪交爭，正氣耗傷，邪毒阻滯，正虛邪實。根據中醫的“整體觀”出發，人是一個有機整體，各臟腑病變的同時也會影響心臟，膿毒癥病情進展中，心肌損傷作為重要部分，其病機也不例外。因此，膿毒癥心肌損傷基本病因病機為毒、瘀、虛交互為患，主要由于身體正氣不足，外邪侵襲，入里化熱，耗氣傷陰；正氣虛弱，邪毒內陷，絡脈氣血運行不暢，導致毒熱、瘀血、痰濁內阻，瘀阻脈絡，進而令臟器受邪而損傷，誘發本病[8-9]。

2 膿毒癥心肌損傷的辨證分型

中醫認識疾病和治療疾病的基本原則為辨證論治。中西醫結合學者代表王今達教授[7]通過大量臨床驗證，總結并提出了對膿毒癥治療應采取“三證三法”。“三證”主要包括熱毒證、瘀血證、虛證，其治法包括清熱解毒、活血化瘀、扶正固本。李銀平教授等[10]則在“三證三法”的基礎上予以補充，進一步提出“菌毒并治”，并歸結為“四證四法”，兼顧其受累病位，輔以臟腑分治，分為毒熱證、血瘀證、急性虛證、腑實證。近年來，有學者總結前人經驗，并通過對臨床膿毒癥心肌損傷患者觀察，從衛氣營血辨證角度出發，將其分為衛分證、氣分證、營分證和血分證。石玉君[11]通過收集182例膿毒癥心肌損傷患者入院四診信息及癥狀進行統計并分析證型，發現膿毒癥心肌損傷在臨床中常見證型為氣虛血瘀痰阻證、痰熱阻閉證、陰虛熱結血瘀證和陽虛痰濕內阻證。

3 中醫藥治療膿毒癥心肌損傷

3.1 單味中藥及其有效提取物 目前國內外研究的治療膿毒癥心肌損傷的中藥單體多集中在其有效提取物的動物及細胞實驗階段，其作用也多集中于抗炎、活血、化瘀、扶正等。紅花，味辛，性溫，歸心、肝經，活血通經，散瘀止痛。紅花提取物（CTF）治療脂多糖（LPS）處理的H9c2細胞能顯著抑制TNF-α、FAS-1、FAS、FADD、Caspase-8、BID和t-BID的表達，同時激活抗凋亡蛋白、Bcl-2和p-Bad，并下調Bax、細胞色素c、Caspase-9、Caspase-3和凋亡誘導因子的表達，CTF通過IGF-1途徑阻止了LPS誘導的凋亡反應，從而保護心肌細胞[12]。

三七，甘、微苦，溫，歸肝、胃經，散瘀止血，消腫定痛。其提取物三七皂苷R1（NG-R1）具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的特性。通過動物實驗發現，脂多糖誘導的膿毒癥小鼠中，NG-R1與雌激素受體α（ERα）和PI3K/PKB（Akt）信號的激活密切相關，NG-R1可通過激活ERα誘導PI3K/Akt信號通路，阻止NF-κB的激活，減輕了心肌的促炎狀態和凋亡應激，達到保護心肌的作用[13]。

丹參，味苦，微寒，歸心、肝經，活血祛瘀，涼血消癰，清心除煩，通經止痛。丹參中分離的二萜醌類化合物丹參酮ⅡA，經磺化而得到的水溶性物質丹參酮ⅡA磺酸鈉（STS）。動物實驗研究表明，STS能顯著緩解脂多糖誘導的膿毒癥兔的血流動力學情況，通過抑制TNF-α和刺激IL-10調節過度炎癥，調節炎性細胞因子分泌，減輕心、肺和肝臟損害，起到多器官損傷的保護作用[14]。

人參，甘苦，平，歸肺經、脾經，益氣，生津，止渴。人參皂苷Re（GS-Re）是人參中含量最豐富的成分之一。通過動物實驗研究，在脂多糖造模前1周給小鼠灌胃給藥，發現人參皂苷Re可改善內毒素血癥小鼠iNOS和一氧化氮合酶之間的失衡，并阻斷NF-κB活化和隨后的心肌炎癥反應，GS-Re的作用與雌激素受體（ERs）、PI3K/AKT信號和絲裂原活化蛋白激酶信號通路密切相關，GS-Re在保留雌激素受體ERα、Erβ、p-Akt水平的同時，并抑制ERK1/2、JNK、P38的磷酸化，表明GS-Re的預處理能夠顯著減輕脂多糖誘導的心功能障礙和炎癥反應[15]。

3.2 中藥復方湯劑 中藥復方湯劑注重藥物之間的相互配伍，根據患者不同階段不同癥狀，進行辨證論治，在臨床實踐中得到較好的效果。升降散源于龔廷賢《萬病回春》所載的內府仙方，具有升清降濁，散風清熱的作用，其藥物組成為大黃、蟬蛻、姜黃、僵蠶。升降散具有抗炎、解熱、抗病毒、抑菌、調節免疫、抑制變態反應等作用，能提高機體非特異性免疫力及機體耐受不良損害的能力等[16]。趙雷等[17]通過動物實驗研究發現，升降散通過下調p38MAPK磷酸化水平及降低p-p38MAPK mRNA、IL-6 mRNA的表達，并且有效降低血清中心肌損傷標志物心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）、B型利鈉肽（BNP）含量表達，對早期膿毒癥大鼠心肌損傷具有明顯改善作用。錢風華等[18]研究發現，在動物實驗中升降散可明顯降低TNF-α水平，對心肌病理變化具有改善作用，其機制可能是下調膿毒癥早期大鼠心肌p38MAPK的磷酸化水平，降低TNF-α mRNA和iNOS mRNA表達，減少Caspase-3水平，抑制過度炎癥反應和細胞凋亡，達到改善膿毒癥心肌損傷。

黃連解毒湯出自王燾《外臺秘要》，主治三焦火毒熱盛之證，由梔子、黃連、黃芩、黃柏4味中藥組成。現代藥理研究表明，黃連解毒湯具有明顯的抗炎、抗內毒素、抗菌等作用[19]。高潔等[20]通過 60例膿毒癥心肌損傷患者的臨床觀察，發現黃連解毒湯可有效改善cT-nI、IL-6、IL-8水平，對緩解患者臨床癥狀優于單純西醫治療。石珊[21]從動物實驗和臨床研究兩方面進行觀察，發現黃連解毒湯能降低膿毒癥心肌損傷患者的炎癥因子水平，臨床癥狀得到明顯改善，顯著提高患者的生活質量，并對預后具有一定的積極作用。

血府逐瘀湯是王清任《醫林改錯》的代表方劑，為理血劑，具有活血化瘀，行氣止痛之功效，組方：桃仁、紅花、枳殼、甘草、柴胡、川芎、桔梗、赤芍、當歸、生地黃、牛膝。現代藥理研究證明，血府逐瘀湯具有抗缺氧、鎮痛、抗炎、降血脂、增強免疫、改善心肌缺血再灌注損傷、保護心肌等作用[22]。實驗研究表明[23]，血府逐瘀湯可有效抑制腫瘤壞死因子-α、IL-6和IL-8的產生和中性粒細胞的積累，達到減少炎癥反應，從而改善心臟功能和細胞凋亡的作用。

3.3 中藥制劑 大量基礎及臨床研究表明，中醫藥治療膿毒癥心肌損傷取得了顯著效果。現已開發出多種中藥制劑，其主要從扶正與活血兩方面治療疾病，具有高效性、毒性低等特點，同時也具有較高的靶向性。血必凈注射液是紅花、丹參、赤芍、川芎、當歸等提取而成，具有潰散邪毒、活血化瘀、清熱涼血的功效。廖云海等[24]對膿毒癥心肌損傷患者，在給予基礎治療以外加用血必凈注射液，臨床觀察表明血必凈組治療后cTnI、NT-proBNP、CK-MB水平顯著低于對照組，超聲心動圖示LVEF、CI較對照組均改善，表明血必凈注射液在保護膿毒癥心肌損傷方面具有顯著作用。張宏偉等[25]通過臨床觀察發現，血必凈注射液可以改善老年膿毒癥心肌損傷患者的cTnI、CK-MB、PCT、CRP水平，縮短住院時間，降低病死率，對心肌損傷具有較好的保護作用。

參附注射液為紅參、附片（黑順片）等中藥提取制成的中成藥注射劑，功效回陽救逆，益氣固脫。沈琪琦等[26]通過臨床觀察發現，參附注射液可降低膿毒癥患者心肌損傷指標血漿BNP水平，同時降低血清促炎介質TNF-α、IL-6水平，減輕膿毒癥心肌損傷，改善臨床癥狀，延長生存時間。Po Xu等[27]報道，參附注射液通過上調Bcl-2蛋白表達，下調Bid、t-Bid和Caspase-9蛋白表達，對膿毒癥小鼠的線粒體形態損傷具有一定的改善作用，可抑制心肌細胞凋亡，減輕小鼠膿毒癥誘導的心肌損傷。

黃芪注射液主要為黃芪提取物，其功效為益氣養元，扶正祛邪，養心通脈，健脾利濕。研究表明[28]，黃芪注射液可有效降級膿毒癥心肌損傷患者血清中cTnI的水平，減輕心肌損傷情況，同時改善心功能。邵萍[29]通過動物實驗研究發現，黃芪注射液可抑制JAK2和STAT3蛋白的高表達，阻斷JAK/STAT信號通路的傳導，降低促炎因子IL-6的釋放，促進抑炎因子IL-10的水平，改善機體促炎/抑炎的不平衡狀態，改善膿毒癥心肌損傷情況。

醒腦靜注射液主要成分為麝香、冰片、郁金、梔子等中藥提取物，功效為清熱解毒，涼血活血，開竅醒腦。胡丹丹等[30]通過觀察醒腦靜注射液對膿毒癥心肌損傷大鼠NF-κB信號通路的影響，研究發現，醒腦靜注射液可通過抑制TNF-α的表達及調控NF-κB信號轉導通路，達到抑制膿毒癥炎癥和免疫反應的作用，從而改善膿毒癥心肌損傷。王金華等[31]研究發現，醒腦靜注射液可改善膿毒癥大鼠心肌線粒體形態改變，顯著降低心肌線粒體氧化應激及相關MDA、NO、iNOS的水平，同時提高心肌線粒體SOD水平，增強清除氧自由基的能力，達到保護膿毒癥大鼠心肌線粒體的作用，改善心肌損傷。

3.4 針灸 除了中藥單味藥、中藥復方湯劑、中藥制劑等治療外，針灸治療膿毒癥心肌損傷也具有顯著效果，同時能解決重癥患者口服中藥湯劑的困難性及藥物的副作用等問題。孫芳園等[32]通過臨床觀察，在西醫常規治療的基礎上，對膿毒癥心肌損傷患者以電針刺激雙側內關、合谷、足三里、膈俞、三陰交、血海、神門、太沖等穴位，每日2次，每次30 min，結果表明可以顯著改善 miRNA-133a、Bcl-2、Caspase-3、TNF-α、IL-6的表達水平，降低血清中cTnT含量，并使LVEF以及APACHEⅡ評分均明顯改善，對膿毒癥心肌損傷患者具有重要的臨床意義。動物實驗研究表明[33]，電針能明顯降低大鼠膿毒癥心肌損傷后6 h升高的促炎因子水平，膽堿能抗炎通路是電針心臟保護作用的主要機制之一，電針足三里穴對膿毒癥心肌損傷具有保護作用。

4 總結與展望

綜上所述，由于膿毒癥心肌損傷發病機制的不明確性，西醫尚無明確治療方案，增加了臨床治療的難度。中醫認為，膿毒癥心肌損傷基本病因病機為毒、瘀、虛交互為患，主要治法以扶正固本、清熱解毒通腑、活血化瘀為主。近年研究表明，中醫以辨證論治為指導，治病求本，具有改善患者臨床癥狀，減輕炎癥反應，保護心肌功能等作用，阻止病情的繼續發展，提高了患者的生存率以及生存質量，對膿毒癥心肌損傷的治療取得了顯著效果。