二甲雙胍及甘精胰島素聯合利拉魯肽治療2型糖尿病療效觀察

姚智超　王鎂　于世家

[摘要] 目的 觀察探討二甲雙胍及甘精胰島素基礎上聯合利拉魯肽對2型糖尿病（T2DM）患者的療效和安全性。方法 選取我醫院超重或肥胖，應用二甲雙胍及甘精胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者聯合利拉魯肽，觀察比較治療前后的空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPBG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、體重指數（BMI）、聯合用藥影響、不良反應及低血糖發生事件。結果 治療后的FBG、 2hPBG、HbA1C、BMI與治療前比較均明顯降低（P<0.01），具有統計學意義；治療期間出現不良反應于短期內完全緩解；無患者出現低血糖事件。結論 利拉魯肽可有效控制血糖，減輕體重，不良反應輕，極少發生低血糖事件，是一種安全可靠、有效的治療T2DM的藥物。

[關鍵詞] 利拉魯肽：2型糖尿病：甘精胰島素：二甲雙胍

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）01-0058-03

肥胖是2型糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂和動脈粥樣硬化的高度危險因素[1]。臨床中發現，很多常規降糖藥物具有低血糖風險和體質量增加等不良反應，并且很少具有可以直接改善患者胰島B細胞功能的作用。利拉魯肽是一種有效的新型抗糖尿病藥物，不僅可有效降低血糖，而且具有低血糖風險小及減輕體重的特點[2]。我們采用二甲雙胍及甘精胰島素基礎上聯合利拉魯肽治療超重或肥胖的2型糖尿病患者，以觀察其臨床療效及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇遼寧中醫藥大學附屬醫院內分泌科2012年2月～2013年1月住院超重或肥胖，應用二甲雙胍聯合甘精胰島素血糖控制不佳的2型糖尿病患者。納入標準：30～75歲；體重指數（BMI）≥25 kg/m2，體重在過去3個月基本保持不變；空腹血糖≥6.1 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。排除標準：近3個月改變治療方案；糖尿病急性并發癥、有甲狀腺髓樣癌家族史及胰腺炎病史；有甲狀腺疾病；慢性腎功能不全；充血性心力衰竭（NYHA分級Ⅲ以上）；孕婦及哺乳期婦女；近期服用減肥藥者。試驗者用藥前告知用藥的相關危險，患者同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1方法 本研究采用自身對照的方法，為期12周。所有患者在維持原有降糖方案基礎上聯合利拉魯肽，其注射劑量從0.6 mg/d起始，根據患者血糖及胃腸道反應耐受情況調整劑量到1.2 mg/d或至1.8 mg/d，根據全天4點血糖情況首先停用或減量甘精胰島素。4周進行電話隨訪，12周時于我院門診復查糖化血紅蛋白（HbA1c）。觀察期間維持原降壓、調脂方案，飲食運動規律。

1.2.2檢測指標 所有入選患者基線和1周、4周、12周時測量體重；生化指標：HbA1c、空腹血糖和早餐后2 h血糖。住院期間每天監測空腹、三餐后2 h血糖，出院后每周至少監測1天完整的4段血糖，測量體重。治療期間記錄不良事件。

1.3 統計學方法

采用SPSS16.0軟件包進行處理，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料采用構成比進行統計描述，體重治療前、后的變化符合正態分布采用配對t檢驗，血糖、HbA1c、BMI治療前后的變化不符合正態分布采用Wilcoxon符號秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 納入病例基線情況

34例患者中男25例，女9例；超重者8例，肥胖者26例。平均年齡（49.62±13.06）歲；身高（170.85±11.40）cm；體重（88.62±14.53）kg；BMI（30.01±3.00）kg/m2；病程1～25年，平均（7.88±6.47）年；平均HbA1c （8.52±1.22）%。

2.2對血糖和糖化血紅蛋白的影響

患者利拉魯肽干預3天、4周、12周空腹及餐后血糖較基線均明顯降低，差異有統計學意義（P<0.01）。3 d時空腹血糖及餐后2 h血糖開始下降；治療前4周餐后血糖下降較明顯，由（11.70±3.53）mmol/L下降至（8.82±1.83）mmol/L；12周時空腹血糖下降明顯，由（8.44±2.07）mmol/L下降至（6.48±1.19）mmol/L。12周時檢測HbA1c者20例，HbA1c<7%占65%，較基線下降（1.88±0.29）%。見表1。

2.3對體重的影響

利拉魯肽干預治療12周，共33例出現不同程度的體重下降，平均下降（5.03±2.73）kg，17例體重下降>5%，占體重下降人數的51.5%。1周時19例患者出現體重下降；治療前4周體重下降較明顯，下降幅度0.5～12 kg，平均下降（4.52±2.63）kg，體重較1周持續下降人數16例，新增體重下降人數12例；5～12周體重平均下降（0.93±0.99）kg，體重較4周繼續下降人數19例，新增體重下降人數2例，5～12周體重繼續下降人數及新增體重下降者均較前4周明顯減少。

表1 基線及利拉魯肽治療12周時患者血糖和體重相關指標比較（x±s）

■

注：FPG：空腹血糖；2hPG：餐后2 h血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；BMI：體重指數

2.4 對聯合用藥的影響

12周隨訪時9例停用二甲雙胍及甘精胰島素，占26.5%；6例停用甘精胰島素，占17.6%；16例胰島素減量，占47.1%，減量2～20 U，平均（7.50±6.10）U，其中12例在4周內減量，減量2～20 U，平均（8.67±6.63）U。3例患者聯合用藥無變化。

2.5安全性

34例患者中，無患者出現低血糖。出現不良反應者17例，占50%，其中，厭食12例，持續3～20日；惡心3例，為持續1～4 d的輕度惡心，未見嘔吐患者；腹瀉3例，持續1～2 d，最多5次/d；無患者因不良反應脫落。endprint

3討論

體重增加是傳統降糖藥物治療2型糖尿病過程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖達標的主要障礙[3]。GLP-1以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放[4]從而控制血糖，還可作用于胃腸道、心臟及中樞等系統，作用于胃腸道可抑制胃排空和抑制胃酸分泌，從而誘發飽腹感。作用于中樞神經系統可抑制食欲，減少攝食，從而減輕體重[5]。

英國前瞻性糖尿病研究證實，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并發病的風險下降37%，糖尿病相關死亡風險下降21%[6]。本研究中，糖化血紅蛋白平均降低（1.88±0.29）%，再次驗證利拉魯肽控制血糖的有效性。患者應用利拉魯肽3 h空腹及餐后2 h血糖開始下降，4周及12周可見其繼續下降，且在停用及減量胰島素后。餐后2 h血糖于4周內下降明顯，空腹血糖則于12周下降明顯。

胰島素作為傳統的降糖藥物具有增加體重等副作用。本研究中，雖然應用利拉肽魯肽同時聯合甘精胰島素，仍可見患者體重明顯降低，平均下降（5.03±2.73）kg，51.5%患者體重下降>5%。而且體重下降于4周內最為明顯，而此時無患者停用胰島素，證明患者體重下降與停用胰島素無明顯相關，為利拉魯肽的減重作用。甚至與Yang等[7]的研究（1.1～1.8 kg）相比較體重下降更加明顯。分析原因可能與兩項研究的選擇人群有關，本研究組患者平均BMI（30.01±3.00）kg/㎡，明顯高于Yang等研究人群的（25±3）kg/㎡，但仍顯示了利拉魯肽減重作用。

本研究中，聯合利拉魯肽治療12周，31例患者出現不同程度的聯合藥物減量及藥物停用，僅3例患者無聯合用藥變化，其中2例患者高齡，且病程較長（分別為11、25年），余1例患者考慮與飲食不節制相關。

在利拉魯肽的副作用中，胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉是最常出現的不良反應。但大多數的不良反應是一過性的，發生在前4周[8]。本研究中， 35.3%患者出現厭食，為最常見的不良反應，癥狀于4周內完全緩解。惡心、腹瀉，均占8.8%，于應用的初期出現，癥狀輕微，于1周內完全緩解。無患者因不良反應脫落。無低血糖事件發生。因患者及時減量及停用胰島素，且利拉魯肽是以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，在控制血糖同時并不增加低血糖發生的風險，顯示了其良好的安全性。

綜上所述，利拉魯肽用于治療T2DM能夠有效控制血糖，減輕體重，不良反應輕，極少發生低血糖事件。但本研究樣本量較少，觀察時間尚短，在后續試驗中將進一步擴大樣本量，延長觀察時間，評估利拉魯肽的遠期療效。

[參考文獻]

[1] Van Gaal LF，Mertens IL，De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease[J]. Nature，2006， 444：875-880.

[2] 潘長玉. 2型糖尿病早期應用利拉魯肽的益處[J]. 中華內分泌代謝雜志，2012，28（4）：1-4.

[3] UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group. Intensive blood glucose control with sulphonylures or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS33）[J]. Lancet，1998，352：837-853.

[4] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.

[5] Bu-Hamdah R，Rabiee A，Meneilly GS，et al. Clinical review：the extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides[J]. J Clin Endoerinol Metab， 2009， 94：1843-1852.

[6] Ratton IM，Adler AI，Neil HA，et al. Association of glycaemia with macrovascular and icrovascular complications of type 2 diabetes（UKPDS35）：prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[7] Yang W，Chen L，Ji O，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride（both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India：a 16-week，randomized，double-blind，Active control trial[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13：81-88.

[8] Zinman B， Gerich J， BuseJB，et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J]. Diabetes Care，2009，32：1224-1230.

（收稿日期：2013-10-11）endprint

3討論

體重增加是傳統降糖藥物治療2型糖尿病過程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖達標的主要障礙[3]。GLP-1以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放[4]從而控制血糖，還可作用于胃腸道、心臟及中樞等系統，作用于胃腸道可抑制胃排空和抑制胃酸分泌，從而誘發飽腹感。作用于中樞神經系統可抑制食欲，減少攝食，從而減輕體重[5]。

英國前瞻性糖尿病研究證實，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并發病的風險下降37%，糖尿病相關死亡風險下降21%[6]。本研究中，糖化血紅蛋白平均降低（1.88±0.29）%，再次驗證利拉魯肽控制血糖的有效性。患者應用利拉魯肽3 h空腹及餐后2 h血糖開始下降，4周及12周可見其繼續下降，且在停用及減量胰島素后。餐后2 h血糖于4周內下降明顯，空腹血糖則于12周下降明顯。

胰島素作為傳統的降糖藥物具有增加體重等副作用。本研究中，雖然應用利拉肽魯肽同時聯合甘精胰島素，仍可見患者體重明顯降低，平均下降（5.03±2.73）kg，51.5%患者體重下降>5%。而且體重下降于4周內最為明顯，而此時無患者停用胰島素，證明患者體重下降與停用胰島素無明顯相關，為利拉魯肽的減重作用。甚至與Yang等[7]的研究（1.1～1.8 kg）相比較體重下降更加明顯。分析原因可能與兩項研究的選擇人群有關，本研究組患者平均BMI（30.01±3.00）kg/㎡，明顯高于Yang等研究人群的（25±3）kg/㎡，但仍顯示了利拉魯肽減重作用。

本研究中，聯合利拉魯肽治療12周，31例患者出現不同程度的聯合藥物減量及藥物停用，僅3例患者無聯合用藥變化，其中2例患者高齡，且病程較長（分別為11、25年），余1例患者考慮與飲食不節制相關。

在利拉魯肽的副作用中，胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉是最常出現的不良反應。但大多數的不良反應是一過性的，發生在前4周[8]。本研究中， 35.3%患者出現厭食，為最常見的不良反應，癥狀于4周內完全緩解。惡心、腹瀉，均占8.8%，于應用的初期出現，癥狀輕微，于1周內完全緩解。無患者因不良反應脫落。無低血糖事件發生。因患者及時減量及停用胰島素，且利拉魯肽是以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，在控制血糖同時并不增加低血糖發生的風險，顯示了其良好的安全性。

綜上所述，利拉魯肽用于治療T2DM能夠有效控制血糖，減輕體重，不良反應輕，極少發生低血糖事件。但本研究樣本量較少，觀察時間尚短，在后續試驗中將進一步擴大樣本量，延長觀察時間，評估利拉魯肽的遠期療效。

[參考文獻]

[1] Van Gaal LF，Mertens IL，De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease[J]. Nature，2006， 444：875-880.

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[7] Yang W，Chen L，Ji O，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride（both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India：a 16-week，randomized，double-blind，Active control trial[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13：81-88.

[8] Zinman B， Gerich J， BuseJB，et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J]. Diabetes Care，2009，32：1224-1230.

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3討論

體重增加是傳統降糖藥物治療2型糖尿病過程中不可避免的副作用，是肥胖2型糖尿病患者血糖達標的主要障礙[3]。GLP-1以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放[4]從而控制血糖，還可作用于胃腸道、心臟及中樞等系統，作用于胃腸道可抑制胃排空和抑制胃酸分泌，從而誘發飽腹感。作用于中樞神經系統可抑制食欲，減少攝食，從而減輕體重[5]。

英國前瞻性糖尿病研究證實，HbA1c每下降1%，2型糖尿病患者微血管并發病的風險下降37%，糖尿病相關死亡風險下降21%[6]。本研究中，糖化血紅蛋白平均降低（1.88±0.29）%，再次驗證利拉魯肽控制血糖的有效性。患者應用利拉魯肽3 h空腹及餐后2 h血糖開始下降，4周及12周可見其繼續下降，且在停用及減量胰島素后。餐后2 h血糖于4周內下降明顯，空腹血糖則于12周下降明顯。

胰島素作為傳統的降糖藥物具有增加體重等副作用。本研究中，雖然應用利拉肽魯肽同時聯合甘精胰島素，仍可見患者體重明顯降低，平均下降（5.03±2.73）kg，51.5%患者體重下降>5%。而且體重下降于4周內最為明顯，而此時無患者停用胰島素，證明患者體重下降與停用胰島素無明顯相關，為利拉魯肽的減重作用。甚至與Yang等[7]的研究（1.1～1.8 kg）相比較體重下降更加明顯。分析原因可能與兩項研究的選擇人群有關，本研究組患者平均BMI（30.01±3.00）kg/㎡，明顯高于Yang等研究人群的（25±3）kg/㎡，但仍顯示了利拉魯肽減重作用。

本研究中，聯合利拉魯肽治療12周，31例患者出現不同程度的聯合藥物減量及藥物停用，僅3例患者無聯合用藥變化，其中2例患者高齡，且病程較長（分別為11、25年），余1例患者考慮與飲食不節制相關。

在利拉魯肽的副作用中，胃腸道反應，包括惡心、嘔吐、腹瀉是最常出現的不良反應。但大多數的不良反應是一過性的，發生在前4周[8]。本研究中， 35.3%患者出現厭食，為最常見的不良反應，癥狀于4周內完全緩解。惡心、腹瀉，均占8.8%，于應用的初期出現，癥狀輕微，于1周內完全緩解。無患者因不良反應脫落。無低血糖事件發生。因患者及時減量及停用胰島素，且利拉魯肽是以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，在控制血糖同時并不增加低血糖發生的風險，顯示了其良好的安全性。

綜上所述，利拉魯肽用于治療T2DM能夠有效控制血糖，減輕體重，不良反應輕，極少發生低血糖事件。但本研究樣本量較少，觀察時間尚短，在后續試驗中將進一步擴大樣本量，延長觀察時間，評估利拉魯肽的遠期療效。

[參考文獻]

[1] Van Gaal LF，Mertens IL，De Block CE. Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease[J]. Nature，2006， 444：875-880.

[2] 潘長玉. 2型糖尿病早期應用利拉魯肽的益處[J]. 中華內分泌代謝雜志，2012，28（4）：1-4.

[3] UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group. Intensive blood glucose control with sulphonylures or insulin compare with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS33）[J]. Lancet，1998，352：837-853.

[4] Holst JJ：The physiology of glucagon-like peptide 1[J].Physiol Rev 2007，87：1409-1439.

[5] Bu-Hamdah R，Rabiee A，Meneilly GS，et al. Clinical review：the extrapancreatic effects of glucagon-like peptide-1 and related peptides[J]. J Clin Endoerinol Metab， 2009， 94：1843-1852.

[6] Ratton IM，Adler AI，Neil HA，et al. Association of glycaemia with macrovascular and icrovascular complications of type 2 diabetes（UKPDS35）：prospective observational study[J]. BMJ，2000，321：405-412.

[7] Yang W，Chen L，Ji O，et al. Liraglutide provides similar glycaemic control as glimepiride（both in combination with metformin） and reduces body weight and systolic blood pressure in Asian population with type 2 diabetes from China，South Korea and India：a 16-week，randomized，double-blind，Active control trial[J]. Diabetes Obes Metab，2011，13：81-88.

[8] Zinman B， Gerich J， BuseJB，et al. Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）[J]. Diabetes Care，2009，32：1224-1230.

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