腹腔熱灌注化療防治胃癌腹腔轉移研究進展

詹高房　雷建

[摘要] 胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，進展期胃癌總的復發率達到50%～70%，以腹膜轉移為主，達34.9%，是影響其生存率的主要原因。近30年來，隨著技術的發展及設備的改良，腹腔熱灌注化療（HIPEC）獲得較好的療效，且安全性不斷提高。應用HIPEC可提高胃癌5年生存率，降低術后復發率，改善患者生存質量，提升胃癌的總體療效。本文對近年來我國應用HIPEC防治胃癌腹腔轉移的臨床開展情況做一綜述。

[關鍵詞] 胃癌；腹腔熱灌注化療；腹腔轉移

[中圖分類號] R735.7 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）01（a）-0026-03

胃癌發病率在世界排名第四位[1]，是最常見的惡性腫瘤之一，我國臨床收治的胃癌病例絕大多數為進展期，預后較差，2012年中國腫瘤登記年報顯示我國胃癌發病率居惡性腫瘤第二位，病死率第三位，嚴重影響人民群眾的生命健康。近年來由于胃癌的早期診斷率提高，手術方式的規范化，綜合治療的進展，胃癌的預后有一定改善，但進展期胃癌總的復發率達到50%～70%，以腹膜轉移為主，達34.9%[2]。標準D2根治術的推廣使胃癌的治愈率有所提高，局部淋巴結轉移已非胃癌轉移的主要原因，相反腹膜轉移是胃癌最常見的轉移形式之一。腹腔熱灌注化療（HIPEC）作為近年興起的腹腔惡性腫瘤輔助治療的一種手段，在防治惡性腫瘤的腹膜種植轉移及其所致的惡性腹水方面療效顯著，下面就HIPEC防治胃癌腹腔轉移的研究進展做一綜述。

1 胃癌腹腔轉移的診斷

腹腔沖洗液細胞學檢查找到癌細胞是診斷胃癌腹腔轉移的金標準，但常規細胞學檢查檢出率低，張賢坤等[3]對50例胃癌患者術中行腹腔沖洗液細胞學檢查，陽性率僅為20%，難以為臨床診治提供滿意的依據。CT可發現直徑5 mm以上的小結節，但對于腹膜轉移判斷的靈敏度非常低，PET-CT可顯示腫瘤組織中高糖代謝狀態，做出功能性診斷，但無法精確定位，且費用昂貴，限制了其臨床應用。隨著免疫學及分子生物學技術的發展，胃癌腹腔脫落癌細胞檢測的方法多種多樣，敏感性和特異性也大大提高，使得胃癌腹腔微轉移檢測成為可能，當前常用檢測指標有CEA、CK20、CK19、VEGF、TFF、E-鈣粘素、B1整合素、MMPs等。檢測方法有放射免疫分析法、單抗免疫細胞化學染色法、酶聯免疫吸附法及實時熒光定量RT-PCR方法等。其中檢測基因mRNA水平的RT-PCR法檢測腹腔沖洗液陽性率高，成為目前預測腹膜轉移的首選方法，費建東等[4]采用實時熒光定量RT-PCR方法對80例胃癌患者術中腹腔沖洗液進行CEA mRNA、Hpa mRNA及MMP-7 mRNA表達水平檢測，其中CEA mRNA陽性率最高，達71.3%。但國內外研究至今仍未能找出一種公認的可以早期預測胃癌腹膜轉移的分子標志物。

2 胃癌腹腔轉移治療現狀

胃癌腹腔轉移的治療尚無統一標準，方法主要有全身靜脈化療、腹腔化療、生物免疫治療、腹腔熱灌注治療、外科手術等方法。針對腹腔轉移的全身化療方案很多，但是由于腹膜-血漿屏障作用，療效均欠佳，且全身化療毒性大，限制了其臨床應用。1980年Spratt等[5]根據正常細胞與腫瘤細胞對溫度耐受性的差異，結合腹腔解剖學特點和熱化療協同效應，設計了HIPEC技術，將溫熱灌注液與化療藥物混合加熱到預定溫度，灌注至患者腹膜腔，循環、持續、充盈腹腔，其抗腫瘤的機制為高溫對腫瘤的直接殺傷作為、高溫與化療藥物協同抗腫瘤作用以及循環灌注的機械沖洗作用，從而既可殺滅腹腔內游離癌細胞，又可以清除微小轉移灶，在防治胃癌腹腔轉移方面具有獨特的療效，應用前景廣闊。

3 胃癌HIPEC

手術是胃癌獲得長期生存的首選，但我國臨床收治的胃癌患者絕大多數為進展期，胃癌術后復發及轉移極大的影響了治療效果，預防胃癌術后復發及遠處轉移率、降低死亡風險，是腫瘤學界長期努力的目標之一。

3.1 HIPEC對胃癌腹腔轉移的預防作用

Schwarz等[6]報道，T3期胃癌腹腔游離癌細胞陽性率高達80%，游離癌細胞陽性患者的5年生存率僅為15%，而陰性者為51.2%，如何有效清除腹腔游離癌細胞成為預防胃癌腹腔轉移的重點。Costa等[7]對10例術前分期為T4或T3N+的行D2根治術的高危胃癌患者，術中預防性行HIPEC，平均隨訪25個月，顯示出較好的初步效果，7例無疾病進展，其中2例隨訪超過4年。Fujimoto等[8]將141例胃癌肉眼下侵及漿膜層的患者隨機分為兩組，分別行單一手術治療及手術加HIPEC，結果表明HIPEC組的療效明顯好于單一手術組。張勁弩等[9]對35例行胃癌根治術患者，術中、術后每日分別HIPEC 1次，共4次，隨訪3年發現治療組3年生存率較靜脈化療組明顯升高（61.8%比40.0%，P < 0.05），局部復發率明顯降低（23.5%比43.3%，P < 0.05）。李征等[10]通過Meta分析，共納入18個RCT 2299例進展期胃癌患者，相比單純靜脈化療，進展期胃癌術后HIPEC+靜脈化療可降低術后復發率和遠處轉移率，提高患者遠期生存率并且安全性可以接受。臨床經驗表明，胃癌根治術后立即行術中HIPEC，避免二次穿刺置管，可通過灌注液的機械沖刷作用及化療藥物的殺滅作用清除腹腔內游離腫瘤細胞，但灌注延長了手術及全身麻醉時間，增加手術風險。圍術期康復后再行HIPEC，腹腔形成粘連，二次置管易導致腹腔臟器額外損傷，腹腔粘連及纖維素對游離腫瘤細胞的包裹作用，使灌注液無法與所有腹膜及游離腫瘤細胞接觸，且因導管容易堵塞可能無法完成既定療程，療效勢必受到影響，黃一唯等[11]對在術中置管、術后早期非麻醉狀態下的HIPEC進行了研究，100例胃癌患者的統計學結果顯示，此法縮短了麻醉、手術時間，降低了風險，安全可行且取得了與術中HIPEC相同的療效。

3.2 HIPEC對胃癌腹腔轉移的治療作用

長期以來，全身靜脈化療是胃癌腹腔轉移患者的唯一治療選擇，但預后差，中位生存期不足6個月[12]。外科手術也僅作為治療梗阻、大出血、穿孔等腫瘤嚴重并發癥的姑息手段。20世紀80年代以來，以Sugarbaker[13]為代表的腫瘤外科醫生，嘗試應用包括外科手術、術中和術后早期腹腔化療等治療手段來治療經過嚴格選擇的腹腔轉移癌患者，取得較大成功。Glehen等[14]通過細胞減滅術聯合HIPEC治療159例胃癌腹腔轉移患者，5年生存率高達20%。廖國清等[15]通過HIPEC聯合靜脈化療治療102例合并惡性腹水的胃癌患者，聯合組與靜脈化療組治療后兩組KPS評分提高率為63.46%和40.00%（P < 0.05），有效率分別為69.23%和46.00%（P < 0.05），近期臨床療效滿意，大大提升了患者的生活質量。吳印兵等[16]采用持續循環腹腔熱灌注化療治療腹腔惡性腫瘤或惡性腹腔積液患者120例，其中胃癌患者33例，23例惡性腹腔積液患者中，21例腹腔積液全部消失、2例部分緩解，效果令人鼓舞。腹腔熱灌注化療適用于治療胃癌腹腔轉移，能有效地抑制腫瘤的生長發展，有效殺滅腹腔內的游離癌細胞和微小癌轉移灶，可緩解病情，提高術后生存率，改善生存質量。

4 胃癌HIPEC的安全性評價

雖然在HIPEC領域進行的國內臨床研究及病例不在少數，但能見諸于國際性雜志或會議的研究成果卻很少，該治療方案在我國尚未獲得廣泛的認可和應用，這其中很大程度跟HIPEC的安全性及療效無法得到確切保證有關。近年來廣泛采用了高精度持續循環熱灌注治療儀，能高精度控溫，可較好地清除腸袢、臟器間的脫落癌細胞、壞死組織、纖維素，有利于藥物的吸收和滲透，經循環灌注后，灌注液均勻作用在臟器、腸袢間，減少了局部高藥物濃度引起的化學性腹膜炎、腸粘連等并發癥，提高了HIPEC安全性及有效性。

4.1 腹腔化療安全可行，降低了全身不良反應

腹腔化療的常見并發癥有胃腸道反應、骨髓抑制、化學性腹膜炎、粘連性腸梗阻、吻合口炎以及腹脹腹痛等，其中以腹脹腹痛最為常見，均為暫時性[15-17]。與全身化療相比，骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害等不良反應顯著低于對照組[17]，證明腹腔化療時藥物進入體循環較少，降低了全身不良反應。

4.2 HIPEC不增加吻合口瘺的發生

HIPEC是否影響吻合口愈合、增加吻合口瘺的發生一直備受關注，朱正綱等[18]對18頭幼豬模擬行胃癌根治術，觀察HIPEC對吻合口愈合的影響，術后第14天再次剖腹未見吻合口瘺，組織學檢測各組胃腸道吻合口均愈合良好，張馳等[19]通過研究HIPEC對大鼠小腸吻合口周圍的小腸神經系統中肌間神經元的影響，表明空腸吻合術后應用順鉑腹腔溫熱化療不會影響吻合口周圍神經元的再生。動物實驗研究證實規范的HIPEC對吻合口愈合不會產生不良影響，臨床應用也證實HIPEC并不增加吻合口瘺的發生[16]。

4.3 HIPEC與粘連性腸梗阻

崔書中等[20]采用家豬建立腹腔熱灌注治療動物模型，分別設定44℃、45℃溫度行腹腔熱灌注治療1.5 h，喂養14 d后剖腹觀察45℃組腹腔臟器嚴重粘連，部分腸管呈紫褐色，腹腔粘連明顯，而44℃組腹腔粘連不明顯，表明精準控溫能有效減少腹腔粘連，而高精度持續循環熱灌注治療儀通過熱交換器進行熱能傳遞，采用電腦自動控溫，通過灌注液的循環使腹腔內保持恒定的治療溫度，避免受熱不均，是進行HIPEC最理想的技術方法。臨床上通過胃癌術中或術后早期行HIPEC，并未出現粘連性腸梗阻等嚴重并發癥[11，16]。

4.4 CO2氣腹可能增加胃癌腹腔播散、切口種植

腹腔鏡輔助HIPEC充分應用腔鏡外科的優勢，先用腔鏡探查了解腫瘤的部位、大小、臨床分期、能否根治手術，對不能切除的患者進行HIPEC，避免了大切口手術給不能手術切除的患者帶來的痛苦。但腔鏡手術CO2氣腹是否增加腫瘤腹腔播散及切口或戳孔種植，學術界存在較多爭議，孟憲瑛等[21]認為氣腹介質CO2是導致腫瘤細胞在徑路口及腹腔內轉移的主要原因，羅華星等[22]發現高壓力CO2氣腹抑制胃癌小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬與分泌功能，可促進胃癌的腹腔種植轉移，也有動物實驗研究在較低壓力范圍內（≤10 mm Hg）（1 mm Hg = 0.133 kPa）CO2氣腹對胃癌細胞增殖、凋亡影響不大，并不增加腫瘤的轉移種植風險[23]。臨床應用腹腔鏡輔助HIPEC中也有戳孔種植的報道[16]。為了降低腫瘤種植轉移風險，在腹腔鏡輔助HIPEC時需注意以下預防措施，首先，手術時盡量減小氣腹壓力，縮短手術時間，其次，在關閉氣腹時先放氣再拔除套管，避免“煙囪效應”導致戳孔種植，再次，避免對瘤組織擠壓，避免瘤組織與正常組織接觸，切除戳孔周圍組織，嚴格執行無瘤原則等是得到廣泛認同的基本措施。

5 小結

HIPEC將熱療、腹腔化療和灌注治療三者有機結合，在防治惡性腫瘤腹膜種植轉移方面取得較好的臨床療效，隨著微創外科技術的不斷進步，目前腹腔鏡輔助下完成的胃癌手術日益增多，聯合HIPEC，解決脫落癌細胞方面有明顯的優勢。但目前國內開展HIPEC缺乏統一的標準，技術方法差異懸殊，未能發揮HIPEC的最大治療效果。其次，目前的研究多數為方法介紹或臨床療效觀察，未能采用隨機對照、前瞻性的方法對相關的因素進行科學研究，在臨床應用安全性及有效性方面無法提供充分的循證醫學證據。另外，一些單位早期采用控溫精度差、安全系數較低簡陋的設備進行HIPEC，無法保證恒定有效的溫度，勢必增加了并發癥的發生，降低了治療效果，阻礙了這一技術方法的推廣。因此，今后應當開展“多中心、大樣本、隨機對照、前瞻性”的科學研究，制訂HIPEC臨床應用技術標準，推廣高精度控溫的持續循環腹腔熱灌注技術方法，條件成熟的中心應開展培訓和指導推廣工作，減少各中心在初學階段、因理論和技術不熟練而導致的嚴重臨床不良事件，使患者真正受益。

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（收稿日期：2013-10-22 本文編輯：張瑜杰）