乳腺原發性彌漫性大B細胞淋巴瘤臨床病理觀察

黎騁

【摘要】 目的：通過研究乳腺原發性彌漫性大B細胞性淋巴瘤（DLBCL）的臨床病理特征及免疫表型，探討乳腺DLBCL的診療及預后。方法：按2008年WHO淋巴瘤分類標準，收集31例乳腺原發性DLBCL，分析其臨床病理特征、免疫分型并進行診療隨訪。結果：按Ann Arbor分期標準，Ⅰ期15例，Ⅱ期14例，Ⅲ期1例，Ⅳ期1例。鏡下多呈現腫瘤性淋巴細胞彌漫浸潤分布，呈“哨兵樣”排列，殘存乳腺結構。可行免疫分型的病例均為非生發中心B細胞（GCB）型。31例患者中29例患者有完整的隨訪資料，隨訪時間5年，其中16例存活，13例死亡，生存時間5～41個月。結論：乳腺原發性DLBLC免疫表型多為非GCB型，免疫組化標記有助于確診，治療以手術聯合化療、放療等為宜。

【關鍵詞】 乳腺惡性腫瘤； 大B細胞淋巴瘤； 臨床病理

乳腺原發性惡性淋巴瘤（primary malignant lymphoma of the breast，PBL）是一種較為少見的乳腺惡性腫瘤，在乳腺惡性腫瘤中約占3%～5%[1]，在淋巴結外惡性腫瘤的中約占2.0%～2.4%[2]。據研究發現，目前絕大多數PBL都屬于DLBCL[3-4]。本文收集了31例乳腺原發DLBCL的臨床資料，對其臨床特點、組織病理特征及影響預后的因素進行了分析，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2005年1月-2008年1月本院乳腺原發性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者31例，均為女性，年齡30～78歲，平均（58.24±4.65）歲。其中左乳14例，右乳15例，雙乳2例。按Ann Arbor分期標準，Ⅰ期15例，Ⅱ期14例，Ⅲ期1例，Ⅳ期1例。患者均以乳房無痛性腫塊為首發癥狀，術前臨床診斷多為乳腺癌。所有患者均行手術治療，部分予術后輔助化療和/或放療。乳腺原發性淋巴瘤按Wiseman和Liaor的診斷標準：（1）病理證實淋巴瘤浸潤致乳腺病變；（2）影像學檢查無遠處器官轉移；（3）身體其他器官或組織無淋巴瘤病史；所有患者均進行體格檢查、乳腺鉬靶攝片、CT檢查以及骨髓穿刺等，按Ann Arbor分期標準進行臨床分期。自病理確診之日起進行電話追蹤、問卷調查，隨訪截止日期2013年3月31日。

1.2 組織病理切片染色方法 （1）標本：新鮮組織標本采用福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，切片機進行4 μm薄層切片，常規HE染色。（2）組織學分型：按2008年WHO淋巴瘤分類標準，對每例進行詳細的病理形態學觀察并分型。（3）免疫組織化學染色：每例均予以CD20、CD79a、CD3、CD45RO、CD10、Bcl6、MUM1、Ki-67、CK 和EMA等免疫組織化學染色。染色步驟如下：切片用二甲苯進行常規脫蠟，梯度酒精和蒸餾水水化。0.5%H2O2封閉內源性過氧化酶10 min，自來水沖洗接著用蒸餾水沖洗，0.01 mol/L、pH=6.0的檸檬酸緩沖液進行高溫修復抗原2 min（Ki-67等染色采用1 mmol/L、pH9.0的EDTA修復液），冷水降溫后自然冷卻，PBS沖洗。滴加阻斷過氧化物酶（RE7102）抑制內源性過氧化物酶5 min，PBS沖洗3次×5 min，滴加二抗（NovolinkTM聚合物）孵育切片30 min，PBS洗3次×5 min，二氨基聯苯胺（DAB）顯色5 min，自來水洗，蒸餾水洗，蘇木精復染2 min或不復染，自來水洗。脫水，透明，封片。以PBS代替一抗作空白對照，以已確診的淋巴瘤切片和正常淋巴結切片作陽性對照。評價陽性結果采用半定量方法[4]，每一種免疫標記的陽性細胞數>25%為陽性（+），陽性細胞數≤25%為陰性（-）。陽性結果即腫瘤細胞核出現清晰棕黃色顆粒，在高倍鏡（×400）下選取10個具有代表性的視野，計算增殖指數=（陽性細胞數/瘤細胞總數）×100%。按Hans等[5]提出的免疫分型標準則將DLBCL分為GCB和非GCB兩型。①GCB型：CD10+/Bcl6+/-/MUM1+/-，CD10-/Bcl6+/-/MUM1-；②非-GCB型：CD10-/Bcl6+/-/MUM1+。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0統計學軟件對數據進行處理，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料比較采用 字2檢驗，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 原發DLBCL臨床及預后資料 31例患者中，29例獲完整的隨訪資料，隨訪時間5年，其中16例存活，13例患者死亡，見表1。

2.2 淋巴瘤病理特征 腫瘤主要由長短不一的梭形瘤細胞構成，以中-大細胞為主，呈結節狀和彌漫性生長，部分區域見瘤細胞被膠原束分隔，使瘤細胞排列成束帶狀或結節狀。腫瘤細胞核異型性明顯，核膜較清楚，多數核染色質呈粗顆粒狀，可有少數小核仁或單個大核仁，易見核分裂。瘤細胞侵蝕乳腺小葉及導管，致正常結構破壞，部分小葉殘存，乳腺正常結構消失。少許瘤細胞浸潤乳腺導管上皮形成淋巴上皮病損，或圍繞殘存導管和血管呈浸潤性小葉癌樣改變。偶見核呈腎形或馬蹄鐵形的大細胞；血管較豐富，見點狀壞死，其間散在小淋巴細胞浸潤。

2.3 原發性DLBCL的免疫組化結果 31例中有9例進行免疫組化分子表型檢測，結果顯示9例均為非GCB型，見表2。

3 討論

原發性乳腺惡性淋巴瘤是一種少見的惡性腫瘤，國內報道為數甚少，幾乎都發生于女性患者[6]。腫瘤多位于右側，呈多結節性，25%發生在雙側。PBL幾乎均為非霍奇金淋巴瘤，以彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）多見，有學者研究發現PBL中48%～79%的病理類型為DLBCL。以往認為PBL的預后很差，大部分患者在診斷后2年內死亡[7]。

PBL無特異臨床表現，診斷主要依靠組織病理學檢查，免疫組化檢測有助確診、分型及判斷預后。顯微鏡下乳腺結構破壞，大量淋巴樣細胞彌漫浸潤殘存乳腺導管或小葉間隙。免疫組化檢測提示上皮標記CK、EMA陰性表達，淋巴細胞CD45、B細胞標記（CD20、CD79a）或T細胞標記（CD3、CD2、CD45RO）則呈陽性表達，即可確診PBL[8]。大多數PBL為B細胞源性的非霍奇金淋巴瘤，以彌漫性大B細胞淋巴瘤最為常見；其次為黏膜相關淋巴瘤，前者惡性程度高。DLBCL瘤細胞多呈彌漫生長，其細胞核體積巨噬細胞核不小于正常的巨噬細胞核，或超過2個正常淋巴細胞。細胞學形態多樣，以CB最常見，其次為IB。部分原發性乳腺DLBCL病例可由結外邊緣區B細胞淋巴瘤演進而來[9]。

鑒別診斷：（1）慢性乳腺炎：組織學檢測提示以成熟的小淋巴細胞和漿細胞為背景，免疫標記無限制性免疫球蛋白輕鏈表達。（2）炎性乳癌、髓樣癌、未分化癌：晚期乳腺癌組織學檢測提示瘤細胞呈鳥巢狀或腺樣排列，上皮標記CK（+）、EMB（+），而淋巴細胞標記CD45（-）、CD20（-）、CD79a（-）、CD3（-）有助鑒別[10]。

原發乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤的標準治療方案尚未確立，多主張以化療聯合放療等進行綜合治療[11]。手術需獲取滿足病理診斷的組織標本，乳腺全切及腋窩淋巴結清掃術對患者預后有害無益應予避免[12-13]，新近研究有患者嘗試化療加自體外周血干細胞移植，取得顯著療效，為新的研究方向。由于本病發病率低，隨訪時間短且半數失訪，無法準確進行預后，需積累病例進一步研究。國外有關文獻報道，原發性乳腺患者彌漫性大B細胞淋巴瘤患者5年存活率51%，10年存活率45%，預后略好于原發性中樞神經系統DLBCL，但差于甲狀腺、韋氏環、胃腸道[14]。有價值的好的預后因素有：低IPI、低LDH、分期（IE期）、腫瘤大小（直徑<4～5 cm）、腋窩淋巴結無轉移、年齡（<65歲）、化療、放療，而IPI、分期、治療選擇、免疫分型預后價值更大，并且眾多研究表明乳腺手術切除治療無益于預后。

參考文獻

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[14]馬青山，王鳳明，王世秀，等.原發性乳腺淋巴瘤臨床及預后分析（附37例報告）[J].中國腫瘤臨床，2008，35（21）：1206-1209.

（收稿日期：2013-07-12） （本文編輯：蔡元元）

鑒別診斷：（1）慢性乳腺炎：組織學檢測提示以成熟的小淋巴細胞和漿細胞為背景，免疫標記無限制性免疫球蛋白輕鏈表達。（2）炎性乳癌、髓樣癌、未分化癌：晚期乳腺癌組織學檢測提示瘤細胞呈鳥巢狀或腺樣排列，上皮標記CK（+）、EMB（+），而淋巴細胞標記CD45（-）、CD20（-）、CD79a（-）、CD3（-）有助鑒別[10]。

原發乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤的標準治療方案尚未確立，多主張以化療聯合放療等進行綜合治療[11]。手術需獲取滿足病理診斷的組織標本，乳腺全切及腋窩淋巴結清掃術對患者預后有害無益應予避免[12-13]，新近研究有患者嘗試化療加自體外周血干細胞移植，取得顯著療效，為新的研究方向。由于本病發病率低，隨訪時間短且半數失訪，無法準確進行預后，需積累病例進一步研究。國外有關文獻報道，原發性乳腺患者彌漫性大B細胞淋巴瘤患者5年存活率51%，10年存活率45%，預后略好于原發性中樞神經系統DLBCL，但差于甲狀腺、韋氏環、胃腸道[14]。有價值的好的預后因素有：低IPI、低LDH、分期（IE期）、腫瘤大小（直徑<4～5 cm）、腋窩淋巴結無轉移、年齡（<65歲）、化療、放療，而IPI、分期、治療選擇、免疫分型預后價值更大，并且眾多研究表明乳腺手術切除治療無益于預后。

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（收稿日期：2013-07-12） （本文編輯：蔡元元）

鑒別診斷：（1）慢性乳腺炎：組織學檢測提示以成熟的小淋巴細胞和漿細胞為背景，免疫標記無限制性免疫球蛋白輕鏈表達。（2）炎性乳癌、髓樣癌、未分化癌：晚期乳腺癌組織學檢測提示瘤細胞呈鳥巢狀或腺樣排列，上皮標記CK（+）、EMB（+），而淋巴細胞標記CD45（-）、CD20（-）、CD79a（-）、CD3（-）有助鑒別[10]。

原發乳腺彌漫性大B細胞淋巴瘤的標準治療方案尚未確立，多主張以化療聯合放療等進行綜合治療[11]。手術需獲取滿足病理診斷的組織標本，乳腺全切及腋窩淋巴結清掃術對患者預后有害無益應予避免[12-13]，新近研究有患者嘗試化療加自體外周血干細胞移植，取得顯著療效，為新的研究方向。由于本病發病率低，隨訪時間短且半數失訪，無法準確進行預后，需積累病例進一步研究。國外有關文獻報道，原發性乳腺患者彌漫性大B細胞淋巴瘤患者5年存活率51%，10年存活率45%，預后略好于原發性中樞神經系統DLBCL，但差于甲狀腺、韋氏環、胃腸道[14]。有價值的好的預后因素有：低IPI、低LDH、分期（IE期）、腫瘤大小（直徑<4～5 cm）、腋窩淋巴結無轉移、年齡（<65歲）、化療、放療，而IPI、分期、治療選擇、免疫分型預后價值更大，并且眾多研究表明乳腺手術切除治療無益于預后。

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（收稿日期：2013-07-12） （本文編輯：蔡元元）