克拉霉素對CVA兒童誘導痰炎癥指標和肺功能的影響

阮旦青 陳旭央 王曉敏

克拉霉素對CVA兒童誘導痰炎癥指標和肺功能的影響

阮旦青 陳旭央 王曉敏

近年研究發(fā)現(xiàn)，紅霉素及其衍生物羅紅霉素、阿奇霉素等為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過類似激素樣的抗炎機制，而減輕哮喘的癥狀和降低氣道高反應性，抑制氣道黏液分泌等非抗菌作用，從而有效地減少哮喘的發(fā)作［1～4］，但其機制不甚清楚。作者通過觀察咳嗽變異性哮喘（cough variallt asthma，CVA）患兒克拉霉素治療前后誘導痰炎癥指標嗜酸性粒細胞、IL-5、IL-13含量的變化情況，探討克拉霉素治療CVA的療效及作用機制。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2012年5月至2012年12月，選擇60例在本院治療的CVA患兒，所有患兒均排除肺炎、肺結(jié)核等其他呼吸道疾病，近期均未采用過血制品、免疫調(diào)節(jié)劑及糖皮質(zhì)激素治療。所有患兒采用數(shù)字表隨機分為治療組、對照組，每組30例。治療組男17例，女13例；年齡（7.6±1.8）歲。病程（7.2±1.6）個月。對照組男19例，女11例；年齡（7.7±1.5）歲。病程（7.0±1.8）個月。兩組年齡、性別組成、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 對照組吸入布地奈德200μg，2 次/d，同時給予支持治療，癥狀緩解后即停藥。治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用克拉霉素，參考文獻報道的方案［5］給藥，克拉霉素片15mg/（kg·d），共8周為1個療程。

1.3 誘導痰中嗜酸細胞（EOS）及IL-5、IL-13含量檢測 兩組患兒在治療前及1個療程后采集誘導痰，測定誘導痰中嗜酸細胞（EOS）計數(shù)、IL-5、IL-13含量。誘導痰的采集參考鐘幗鈺［6］報道的方法。

1.4 肺功能測定 兩組患兒在治療前后測定肺功能情況，主要觀察用力呼吸流量（FEF）分別取25%、50%、75%肺活量的呼氣流速占預計值的百分比。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 14.5軟件。計量數(shù)據(jù)結(jié)果用表示，兩組誘導痰中炎癥指標嗜酸性粒細胞（EOS）、IL-5、IL-13含量與肺功能比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后誘導痰中EOS、IL-5、IL-13變化情況 兩組治療前誘導痰中EOS、IL-5、IL-13含量基本相仿（P＞0.05）。治療1個療程后，雖然兩組誘導痰中EOS、IL-5、IL-13含量均有明顯下降（P＜0.05），但治療組的下降較對照組更明顯（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后誘導痰中EOS、IL-5、IL-13含量情況（x±s）

2.2 兩組治療前后肺功能變化情況 兩組治療前肺功能FEF25%、FEF50%、FEF75%基本相仿（P＞0.05）。治療一個療程后，雖然兩組肺功能均明顯改善（P＜0.05），但治療組的改善較對照組更明顯（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肺功能變化情況（x±s）

2.3 藥物不良反應 治療期間，治療組有1例患兒出現(xiàn)心窩部不適，囑患兒餐后服藥，癥狀消失，兩組治療后復查肝腎功能均無明顯變化。

3 討論

CVA以慢性咳嗽為臨床唯一或主要的表現(xiàn)，被認為是引起小兒慢性咳嗽的常見原因之一［7］，近年來其發(fā)病率有逐年上升趨勢。CVA表現(xiàn)為頑固性咳嗽，其中以夜間和清晨明顯，由于持續(xù)時間較長，嚴重影響患兒的生活質(zhì)量。CVA作為哮喘的一種特殊類型目前已得到普遍認可，其本質(zhì)是呼吸道慢性炎癥及反應性增高，并存在一定程度的氣道重構(gòu)。CVA的發(fā)病機制仍不十分清楚，目前認為免疫學機制在哮喘的發(fā)病機制中發(fā)揮極其重要的作用，其中呼吸道炎癥介質(zhì)備受臨床關(guān)注。IL-5是由活化的Th2輔助細胞分泌，被認為是嗜酸粒細胞（EOS）重要的活化因子。嗜酸粒細胞可浸潤鼻黏膜局部，釋放具有很強的細胞毒性和神經(jīng)毒性的強堿性顆粒蛋白，如嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ECP）以及主要堿性蛋白（MCP），導致呼吸道上皮損傷，通透性增高，腺體分泌增加等，從而導致呼吸道高反應性［8］。IL-5對嗜酸粒細胞的活化作用主要包括：與其它細胞因子協(xié)同誘導嗜酸粒細胞的炎癥浸潤，增加嗜酸粒細胞豁附分子的表達，促使其跨內(nèi)皮移行；調(diào)節(jié)嗜酸粒細胞從正常密度轉(zhuǎn)化為低密度型；以及延緩嗜酸粒細胞的凋亡。IL-5在活化嗜酸粒細胞的同時，嗜酸粒細胞本身也能產(chǎn)生細胞因子IL-5，反饋性地刺激更多的嗜酸粒細胞增殖、分化，從而形成一個惡性循環(huán)，造成患兒哮喘病情的遷延難愈。IL-13也是由活化的Th2輔助細胞分泌，IL-13廣泛參與抗原遞呈及炎性反應的細胞因子，在多種變態(tài)反應性疾病中發(fā)揮重要作用。動物實驗表明IL-13 使嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞趨化致呼吸道黏液分泌增多，使呼吸道阻塞及反應性增高［9，10］，說明IL-13確實參與支氣管哮喘呼吸道慢性炎性反應和高反應的形成過程。

本資料中兩組治療前誘導痰中EOS、IL-5、IL-13含量基本相仿（P＞0.05）。治療1個療程后，雖然兩組誘導痰中EOS、IL-5、IL-13含量均有明顯下降（P＜0.05），但治療組的下降較對照組更明顯（P＜0.05）。兩組治療前肺功能FEF25%、FEF50%、FEF75%基本相仿（P＞0.05）。治療1個療程后，雖然兩組肺功能均明顯改善（P＜0.05），但治療組的改善較對照組更明顯（P＜0.05）。說明，克拉霉素的應用調(diào)節(jié)了CVA患兒呼吸道中炎癥介質(zhì)EOS、IL-5、IL-13的含量，改善了CVA兒童的肺功能，這與相關(guān)文獻報告結(jié)果相符［11，12］。治療期間治療組有1例患兒出現(xiàn)心窩部不適，但兩組藥物不良反應差異無統(tǒng)計學意義。說明對哮喘患兒應用小劑量克拉霉素是安全的。

綜上所述，克拉霉素治療CVA療效確切，其對CVA兒童呼吸道中炎癥介質(zhì)EOS、IL-5、IL-13的含量有一定的調(diào)節(jié)作用，有助于改善患兒的肺功能，值得臨床推廣應用。

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2 涂國華,錢金強,易陽,等.小劑量依托紅霉素對哮喘患兒痰液中性粒細胞及血清白介素-8、白介素-17的影響.臨床兒科雜志,2012,30(5):431～434.

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4 夏曉東,吳立琴,徐慧,等.羅紅霉素通過誘導型一氧化氮合酶/一氧化氮途徑抑制哮喘大鼠氣道炎癥.中國藥理學通報,2009, 25(9): 1223～1227.

5 曠文君,劉毅,尚思異.克拉霉素對哮喘兒童肺功能及IgE水平的影響.中南醫(yī)學科學雜志,2011,39(3): 324～325,328.

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7 鄒商群.兒童慢性咳嗽的病因和診斷探討.中國當代兒科雜志,2002,(6):72～73.

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9 Yuhong Z, Michael M, Roy CL. Th2 cytokines and asthma-Interleukin-9 as a therapeutic target for asthma.Respir Res, 2001, 2(2): 80～84.

10 El Bassam S, Pinsonneault S, Kornfeld H, et al. Interleukin-16 inhibits interleukin-13 production by allergen-stimulated blood mononuclear cells.Immunology,2006,117(1): 89～96.

11 中周旭東.克拉霉素聯(lián)合沙美特羅/氟替卡松治療支氣管哮喘的療效比較.中國現(xiàn)代藥物應用,2012,6(8):88～89.

12 曠文君,劉毅,尚思異.克拉霉素對哮喘兒童肺功能及IgE 水平的影響.中南醫(yī)學科學雜志,2011,39(3):324～328.

浙江省溫州市醫(yī)藥衛(wèi)生科研項目（2012B041）

325600 溫州醫(yī)學院附屬樂清醫(yī)院兒科