丹參酮IIa聯合阿托伐他汀治療2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化療效觀察

范國平 顧占學

丹參酮IIa聯合阿托伐他汀治療2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化療效觀察

范國平 顧占學

糖尿病是冠心病的等危癥已成共識。如何有效控制糖尿病大血管并發癥是現在臨床研究的重點。動脈粥樣硬化是大血管病主要的病理學基礎。作者使用丹參酮IIa聯合阿托伐他汀治療2型糖尿病患者動脈粥樣斑塊，以頸動脈為觀察重點，取得了較好的效果?，F報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年9月至2012年5月在本院內分泌科住院的2型糖尿病患者60例，采用完全隨機設計方法將患者分為兩組。治療組30例，其中男13例，女17例；年齡（50～65）歲，平均年齡（58.3±6.3）歲。糖尿病病史5～11年，平均（7.3±2.3）年。合并高血壓22例，血脂異常23例。對照組30例，其中男14例，女16例；年齡51～66歲，平均年齡（58.6±5.8）歲。糖尿病病史5～12年，平均（7.5±2.1）年。合并高血壓23例，血脂異常22例。診斷符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標準。兩組排除：急慢性炎癥疾病、嚴重心肝腎功能不全、風濕結締組織疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、家族性高脂血癥。入組者1個月未服用降脂藥物。兩組間的年齡、性別、合并高血壓、血脂異常的比例比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法 （1）治療方法：所有患者均積極控制血糖、血壓。降血糖采用胰島素，要求血糖空腹7mmol/ L、餐后血糖＜10mmol/L。降血壓采用ACET或ARB藥物，血壓控制＜135/85mmHg。治療組入院后采用生理鹽水250ml+丹參酮IIa80mg（上海第一生化藥業生產）靜脈滴注，1次/d，15d為1個療程，聯用阿托伐他汀20mg/d（輝瑞公司生產）睡前服用3個月。對照組僅用阿托伐他汀20mg/d，睡前服用3個月。（2）實驗室檢查：分別于治療前、治療16d及治療3個月后清晨空腹靜脈采血，采用全自動生化分析儀（美國BECKMAN公司）檢測C反應蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-dimer）、低密度脂蛋白（LDL-C）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）等生化指標，記錄所有試驗結果。（3）頸動脈彩超檢查：分別于治療前及治療3個月后采用德國SOGIQ公司500彩色多普勒超聲診斷儀，LA39探頭，頻率7.5～10MHz。觀察頸動脈硬化斑塊的大小、性質、及內中膜厚度（IMT）［1］，IMT＞1.2mm提示有動脈粥樣硬化、IMT＞1.5mm提示有斑塊形成）。根據斑塊組織病理研究及影像學特點，將斑塊分為：硬斑、軟斑、潰瘍斑、混合斑。并采用Crouse方法［2］計算頸動脈斑塊積分。斑塊療效評定標準：顯效：斑塊積分減少加潰瘍斑、軟斑數量減少。有效：斑塊積分減少或潰瘍斑、軟斑數量減少。無效：斑塊積分增加或潰瘍斑、軟斑數量增加。

1.3 統計學分析 采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料以均值±標準差表示，組內及組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組炎性指標及血脂改善比較 見表1。

表1 兩組炎性指標及血脂水平改善的比較（x±s）

2.2 兩組頸動脈斑塊改善率比較 見表2。

表2 兩組頸動脈斑塊改善率比較［（n）%］

2.3 兩組頸動脈TMI、Crouse積分比較 見表3。

表3 兩組頸動脈TMI、Crouse積分比較（x±s）

2.4 不良反應 兩組均未見明顯不良反應，無肝功能損害及肌肉酸痛情況出現。

3 討論

近來研究認為2型糖尿病是一種慢性低度炎癥［3］，體內免疫系統存在慢性激活狀態。動脈粥樣硬化也是一種血管慢性炎癥反應，白細胞浸潤和內皮炎癥因子表達貫穿于每個階段［4］。糖尿病患者常存在低度血管炎癥反應。當機體在高血糖、胰島素抵抗等危險因子作用下，出現血管內皮功能損害，各種粘附分子、炎癥趨化因子表達增加，吸引單核細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞向動脈內膜粘附和遷移，進入血管壁后，單核細胞轉為巨噬細胞，巨噬細胞攝取氧化的低密度脂蛋白而化為泡沫細胞，泡沫細胞凋亡、壞死而釋放脂質，形成細胞外脂核。當脂核較圓大時，纖維帽變薄，一些細胞因子如腫瘤壞死因子、白介素-6、干擾素和基質金屬蛋白酶等參與炎癥和基質分解作用，可導致動脈粥樣斑塊糜爛或破裂。動脈粥樣斑塊糜爛或破裂啟動一系列現象：血小板粘附、聚集、血小板衍生生長因子（PDGF）的釋放和血栓形成，并促使平滑肌細胞增殖，巨細胞遷移及加大脂質堆積。反復循環從而造成血管的狹窄或閉塞，表現為心腦血管事件。C反應蛋白是炎癥的標志物，同時其本身也直接參與動脈粥樣斑塊和血栓的形成。CRP見于粥樣斑塊內，可誘導補體激活，招募單核細胞，誘導其產生組織因子，阻滯內皮細胞對血管活性物質的反應性能，削弱eNOS和NO的產生，誘導PAI-1mRMA表達和PAI-1產生，促使LDL-C氧化和巨噬細胞攝取氧化型LDL等。故患者常表現為CRP、纖維蛋白原、D-二聚體的升高；監測CRP、纖維蛋白原、D-二聚體變化可以反映動脈炎的具體情況；如何有效控制CRP、纖維蛋白原、D-二聚體的異常，可以改善或糾正動脈粥樣硬化的進展，減少心腦血管病的發生。

本資料采用丹參酮IIa聯用阿托伐他汀治療2型糖尿病頸動脈粥樣硬化斑塊其機制考慮為丹參酮IIa磺酸鈉是僅取自活血藥物丹參的根部，并提煉其最有效脂溶性成分-丹參酮IIa，經磺酸化再加鈉改良為分子結構。從而使丹參酮IIa具有更強親水性和更高的生物利用度。丹參酮IIa磺酸鈉注射液具有抗炎、抗氧化、改善血液流變及抗血栓等作用，能保護血管內皮細胞，改善微循環，阻斷血小板聚集，降低血液粘稠度，促進組織修復，減輕炎癥作用［5］；同時丹參酮IIa分子結構與膽固醇相似，可以通過競爭機制，抑制膽固醇在動脈中的沉積，顯著抑制動脈粥樣硬化的形式和調脂、降脂作用［6，7］。他汀類藥物能降低心血管病病死率的調脂藥物。阿托伐他汀有較強的降脂作用及抗動脈硬化作用，能降低血中LDL-C水平，縮小粥樣斑塊內脂核，減少粥樣斑塊表面張力，增加血管內皮細胞內NO的合成釋放，改善血管內皮功能，并加固斑塊纖維帽，能較好地穩定斑塊并使其退縮［8］。本資料結果顯示，丹參酮IIa磺酸鈉聯用阿托伐他汀治療2型糖尿病頸動脈粥樣硬化斑塊，有明顯的抗炎和降脂作用，使血脂與炎癥因子快速下降，有較好的抗動脈粥樣硬化作用。

1 Barth JD. An update on carotid ultrasound measurement of intimaemediu thickness. AM J Cardiol, 2002, 49(4A): 32B～38B.

2 Crouse JR, Harpold GH, Kanl FR, et a1. Evaluation of a scoring system for extracranial carotid atherosclerosis extent with B-mode ultrasound. Stroke, 1986, 17: 270～275.

3 孫明瑾, 李雪鐸, 陳世清, 等. 2型糖尿病血清C反應蛋白及血細胞變化. 中國醫師雜志. 2005, 7(11):1557～1558.

4 Ross R. Atherosclemsis an inflammastory disease. New Engl J med. 1999, 340(2):115～126.

5 王樹鳳.丹參酮IIa磺酸鈉治療2型糖尿病患者炎性標志物的影響. 中國現代藥物應用. 2005, 5(10):66～67.

6 陳文英, 唐富天, 陳少銳, 等. 丹參酮IIa對動脈粥樣硬化的防御作用研究. 中國藥房. 2008, 19(12): 885～887.

7 古練權, 劉培慶, 李貴華. 丹參酮IIa用于制備預防和治療動脈粥樣硬化的藥物. 中國專利:CN1426782, 2003-07-02.

8 Saito S, Takayama T, Honye J et al. Effect of lipid-lowering therapy on plague volume and composition in patient with coronary artery disease evaluated by three dimensional intravascular ultrasound. 中國循環雜志, 2002, 11: 143～145.

314501 浙江省桐鄉市第三人民醫院內分泌科