重組人血小板生成素治療免疫性血小板減少癥的臨床觀察

苗文春 陳岳華 蔣志相 董曉燕 朱衛(wèi)國

重組人血小板生成素治療免疫性血小板減少癥的臨床觀察

苗文春 陳岳華 蔣志相 董曉燕 朱衛(wèi)國

免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種自身免疫性疾病，首選激素治療，激素無效采用二線治療方案，如硫唑嘌呤、達那唑、長春新堿、重組人血小板生成素、切脾等。重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）是特異性造血調控因子，具有刺激巨核系祖細胞增殖與分化，促進巨核細胞成熟的活性，可增加血小板的生成。作者對國產注射用rhTPO治療ITP患者血小板減少的有效性和安全性進行了評估。報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2009年1月至2012年1月，36例ITP患者診斷和分型均符合ITP國內診斷標準［1］，即（1）≥2次檢查顯示血小板計數（BPC）減少（即＜30×109/L），血細胞形態(tài)無異常。（2）脾臟一般不增大。（3）骨髓檢查：巨核細胞數增多或正常、有成熟障礙。（4）須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥。入組患者ECOG評分≤2分，無明顯心、肝、腎功能異常。

1.2 方法 所有患者診斷明確后經激素治療無效。用法為rhTPO15000U，皮下注射，1次/d，連用10d為1個療程，無效者2周后可重復1次。治療期間，如連續(xù)2次血常規(guī)檢查BPC≥100×109/L，即終止應用。治療期間，當BPC＜20×109/L且有活動性出血情況時，輸注單采血小板，但未使用重組人白介素-11針。

1.3 觀察指標 試驗開始后每2天復查血常規(guī)。每周復查肝、腎功能及凝血功能。治療開始前、后進行骨髓細胞學涂片檢查。（1）治療前后血小板計數的變化。（2）治療前后出血癥狀和體征的變化。（3）治療前后單采血小板輸注次數的變化。

1.4 療效評價［2］（1）完全反應（CR）：治療后BPC≥100×109/L且沒有出血表現。（2）有效（R）：治療后BPC≥30×109/L，并且至少比基礎血小板數增加2倍，且沒有出血表現。（3）無效（NR）：治療后BPC＜30×109/L或者血小板數增加不到基礎值的2倍或者有出血表現。在定義CR或R時，應至少檢測2次BPC，其間間隔＞7d。

1.5 不良反應 根據NCI/NIH毒性標準分級。

1.6 統計學處理 采用SPSS13.0軟件。所有計量數據以均數±標準差表示，治療前后均數的差別采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組患者 共有36例患者剔除因其他原因（＜1個療程），能夠評估的患者數為25例。男14例，女11例；中位年齡35（18～72）歲。

2.2 治療療程 可評估的25例患者中，25例接受1個療程的治療，8例接受2個療程的治療，該8例患者包括第一個療程無效或第一個療程有效，但停藥1周后血小板又迅速下降者。

2.3 療效觀察 （1）血小板計數變化：治療前的BPC平均值為（12.3±6.5）×109/L，第1個療程后的BPC平均值（118.7±53.4）×109/L，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.01）。第2個療程后的BPC平均值（63.1±27.2）×109/L，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）。（2）出血癥狀和體征變化：見圖1。（3）血小板輸注次數的變化：第1個療程中輸注的單采血小板次數為（1.5±2.2）次，第2個療程輸注的單采血小板次數為（0.7±1.3）次。

圖1 出血癥狀和體征變化

2.4 療效評估 完全反應（CR）14例（56%），平均獲得反應時間為（12.6±4.3）d。有效（R）8例（32%），無效（NR）3例（12%），總有效率（CR+R）88%。

2.5 治療不良反應 可評估的25例患者，無一例出現肝腎功能異常和凝血功能異常。治療過程中出現的不良反應主要為全身不適2例，乏力7例，頭暈3例，血壓升高6例，癥狀大多輕微（I～Ⅱ級），毋須特殊處理，而畏寒、發(fā)熱、頭痛、膝關節(jié)痛等癥狀均未出現。

3 討論

免疫性血小板減少癥（ITP）是一種自身免疫性疾病，該病的發(fā)生主要是由于患者體內的自身抗體與血小板抗原結合，導致血小板被網狀內皮系統（主要是脾臟）破壞，出現持續(xù)性血小板減少。其主要臨床表現為皮膚黏膜廣泛出血，形成瘀點及瘀班，當血小板（BPC）＜20×109/L，患者可發(fā)生嚴重的內臟出血危及生命。臨床上腎上腺皮質激素作為一線治療，激素治療無效的可采用二線治療。國內汪福康等［3］報道糖皮質激素初治無效的ITP患者，如無禁忌證，可首先考慮脾切除或脾動脈栓塞治療，總反應率100%，長期反應率為80%，術后3～5d血小板開始上升，2～4周血小板達最高值。但國內患者由于思想觀念的原因不能接受切脾作為治療的首要選擇，而是作為最后的選擇。此外，還有相當部分為未婚未育的年輕患者，免疫抑制劑由于潛在的生殖系統毒性限制了臨床上的應用。反復輸注血小板易出現同種異體血小板抗體，降低輸注效果，同時易發(fā)生輸血反應、血液傳播性疾病，且受價格昂貴、血源緊張限制。重組人血小板生成素（rhTPO）是利用基因重組技術由中國倉鼠卵巢細胞表達，經提純制成的全長糖基化血小板生成素，與內源性血小板生成素具有相似的升高血小板的藥理作用，是刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發(fā)育及成熟，從而升高血小板數目。

吳秋玲等［4］首先報道rhTPO治療ITP，治療前后血小板數比較差異有統計學意義（P＜0.01），血小板升高達最高值的時間為（17.8±6.5）d。rhTPO治療前后白細胞、血紅蛋白、肝功能、腎功能、心電圖、血小板聚集功能及凝血功能（PT、APTT、纖維蛋白原）均無顯著性差異（均P＞0.05）。僅1例出現頭痛、血壓升高，但停藥后可自行消失，未見其它不良反應。作者進一步對rhTPO在激素無效的ITP患者中應用進行了評估。表明通過第一個療程的治療，患者血小板計數由治療前的（12.3±6.5）×109/L上升至（118.7±53.4）×109/L，第一個療程無效或雖有效，但停藥1周后血小板又迅速下降者，經第二個療程rhTPO治療后平均血小板數為（63.1±27.2）×109/L。出血癥狀和體征（皮膚、黏膜）顯著改善。當BPC＜20×109/L且有活動性出血情況時、BPC＜10×109/L或者BPC＜20×109/L雖無活動性出血情況，但患者有強烈意愿時予以血小板輸注，第1個療程中輸注的單采血小板次數為（1.5±2.2）次，第2個療程輸注的單采血小板次數為（0.7±1.3）次，患者血小板輸注次數顯著減少，說明rhTPO 確實能顯著提高ITP患者的血小板計數，減少血小板輸注的次數及輸血相關并發(fā)癥，降低出血并發(fā)癥的發(fā)生幾率，具有良好的療效。夏震等［5］研究發(fā)現rhTPO可促進急性白血病化療后血小板的恢復，明顯縮短血小板減少的時間，不良反應輕微，證實rhTPO對化療后血小板減少患者也有很好的治療效果。經2個療程治療后總有效率為88%，平均獲得反應時間為（12.6±4.3）d，表明能短時間內迅速升高血小板，但需要一定的起效時間。而在rhTPO起效前，仍需要輸注一定數量的單采血小板以預防出血并發(fā)癥。在應用rhTPO的過程中，常見的不良反應包括發(fā)熱，寒戰(zhàn)，全身不適，乏力，肌肉酸痛，頭痛，頭暈，血壓升高等。本組中無一例出現肝腎功能異常和凝血功能異常。治療過程中出現的不良反應主要為全身不適2例，乏力7例，頭暈3例，血壓升高6例，這些不良反應程度都較輕微（I～Ⅱ級），患者皆可耐受，無需特殊處理。而畏寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀均未出現。

1 中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2012年版).中華血液學雜志,2012, 33(11): 975～977.

2 Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et a1. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura(ITP)of adults and children:report from an International Working Group. Blood, 2009, 113:2386～2393.

3 汪福康,吳玉玲.糖皮質激素初治無效的成人ITP的治療及預后.中華全科醫(yī)學, 2009, 7(9):964～977.

4 吳秋玲,何靜,陳燕,等.重組人血小板生成素治療慢性難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床研究. 華中科技大學學報(醫(yī)學版), 2004, 33(3):297～299.

5 夏震,陳瑜,杜欣,等.重組人血小板生成素治療急性白血病化療后血小板減少.中華血液學雜志, 2010, 31(3):190～191.

312000 浙江省紹興第二醫(yī)院