異位妊娠的診斷進展

譚 娟 陳勇偉 肖 潔 梁明霞 賀 敏

1.漢江水利水電（集團）有限責任公司漢江醫(yī)院婦產科，湖北十堰 442700；2.廣東醫(yī)學院，廣東湛江 524000；3.湖北省襄陽市東風人民醫(yī)院，湖北襄陽 441021；4.武漢大學，湖北武漢 430000

異位妊娠是指受精卵在子宮體腔以外著床的妊娠，屬于婦產科常見的急腹癥。輸卵管炎癥、輸卵管手術史、宮內節(jié)育器、輔助生殖技術均可誘發(fā)異位妊娠，近年來發(fā)病率日益上升，成為孕產婦死亡的主要病因之一。目前發(fā)生率約占妊娠總數(shù)的2%，但病死率約占孕產婦死亡總數(shù)的10%，異位妊娠直接影響患者預后，首次異位妊娠后可導致1/3患者不孕，另外1/3可再度誘發(fā)異位妊娠，因此早期診斷異位妊娠尤為重要，隨著一些敏感性和特異性都很高的實驗室檢查項目的研發(fā)及超聲影像學技術的提高，該病的確診率逐漸增加，但仍有部分患者因癥狀不典型而被漏診，嚴重者可導致患者休克甚至死亡，本文將回顧近幾年文獻，對異位妊娠的診斷進展做一綜述。

1 實驗室檢查

1.1 血β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）

β-HCG是受精卵著床后由合體滋養(yǎng)細胞分泌的一種糖蛋白激素，在受精后10 d可在母血清中測出，是妊娠的特異性標志物。異位妊娠由于著床部位血供差、基層薄、滋養(yǎng)細胞發(fā)育不良，合成β-HCG水平低于宮內妊娠，因此異位妊娠患者 β-HCG水平較低（＜2000 mIU/mL），48 h內倍增＜66%[1]，且更容易出現(xiàn)過早的β-HCG平臺期。需要注意的是：當異位妊娠發(fā)生于卵巢時，由于其血供豐富，早期β-HCG水平可能與宮內妊娠相似[2]，這類異位妊娠的患者具有更大的潛在風險。所以，β-HCG在診斷異位妊娠方面具有重要作用但也有局限性，單獨檢測β-HCG對鑒別診斷宮內外妊娠并非十分可靠[3]。

1.2 血清孕酮

據(jù)Wang等[4]研究證實，當血清孕酮≥25 ng/mL時，宮內妊娠的可能性大于98%，當其≤5 ng/mL時，宮內妊娠的可能性降至0.16%。然而單獨依靠血清孕酮水平診斷異位妊娠仍有很大局限性[5]，但是將該指標納入異位妊娠診斷體系，仍具有重要意義。

1.3 血清癌胚抗原125（CA125）

宮內妊娠滋養(yǎng)細胞活性較高，植入子宮內膜后引起血清中CA125的升高，其增長趨勢高于異位妊娠患者[6]。Salman等[7]研究提示，最終以流產為結局的患者在流產5～7 d后的CA125值仍處于升高水平，而異位妊娠患者的CA125數(shù)值明顯低于宮內妊娠者，差異有統(tǒng)計學意義，提示CA125對于區(qū)分異位妊娠與宮內妊娠有重要意義，可作為異位妊娠的診斷標準。

1.4 血清黃體酮

異位妊娠時黃體原發(fā)性缺陷，滋養(yǎng)細胞活性受損，致血清黃體酮水平降低，因此血清黃體酮測定對異位妊娠的診斷有重要價值。張振東等[8]采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）對異位妊娠患者血清黃體酮水平進行了分析，發(fā)現(xiàn)異位妊娠的黃體酮水平與宮內妊娠相比有明顯降低，黃體酮的ROC曲線下面積為0.701，說明黃體酮可輔助診斷異位妊娠。亦有研究證實[9]，當黃體酮低于25 ng/mL時，診斷異位妊娠的敏感度為0.698，特異度為0.757。

1.5 妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）

PAPP-A是從孕婦血清中分離出來的一種糖蛋白，Goudie證實[10]，異位妊娠患者血清中PAPP-A的含量明顯低于早期宮內妊娠者，差異有統(tǒng)計學意義，故PAPP-A可以作為診斷異位妊娠的標志物；Bignardi等[11]報道，PAPP-A可以作為診斷異位妊娠的參考指標，將該指標聯(lián)合β-HCG診斷異位妊娠，可以提高診斷的靈敏度。

1.6 血清肌酸激酶（CK）

CK廣泛分布于人體各器官和組織中。有學者認為[12]輸卵管妊娠時血清CK活性可作為輸卵管肌層受損的生化指標，輸卵管峽部妊娠CK水平比壺腹部妊娠高，破裂的輸卵管妊娠較未破裂和宮內妊娠者高，異位妊娠中血清CK＞70 U/L應高度懷疑異位妊娠破裂的可能，認為血清CK有助于從未破裂的異位妊娠中區(qū)分即將破裂的異位妊娠患者，國外亦有研究[13-14]表明異位妊娠患者血清CK高于宮內妊娠，以CK不小于70 U/L為界點診斷異位妊娠的敏感性、特異性和陽性預測值分別是40%、48%和22%，但是目前CK尚未在臨床上應用于異位妊娠的診斷。

1.7 血管內皮生長因子（VEGF）

有研究表明[15]，異位妊娠中血清VEGF水平比宮內早期妊娠高（P＜0.001），認為血清 VEGF可以鑒別異位妊娠和宮內妊娠，建議診斷異位妊娠的截斷值為174 ng/L，有學者以VEGF＞700 ng/L為分界點，鑒別診斷異位妊娠與宮內妊娠的陽性預測值和陰性預測值分別為64%和71%，認為血清VEGF可以做為異位妊娠的輔助診斷指標之一，但是又有研究發(fā)現(xiàn)，人工流產、先兆流產和異位妊娠患者血清的 VEGF值差異無統(tǒng)計學意義（P=0.27），認為臨床檢測血清VEGF并不能用來鑒別異位妊娠和其他妊娠。

2 超聲影像學

超聲檢查對異位妊娠診斷必不可少，還有助于明確異位妊娠部位和大小。異位妊娠的聲像特點有：①宮腔內未探及妊娠囊，若宮旁探及異常低回聲，且見胚芽及原始心管搏動，可確診異位妊娠；②若宮旁探及混合回聲區(qū)，直腸子宮陷凹處有游離暗區(qū)，雖未見胚芽及原始心管搏動，也應高度懷疑異位妊娠[16]。經陰道超聲比腹部超聲更加敏感、準確，陰道超聲可識別直徑2 mm以上的團塊。Stein等[17]證實，使用陰道超聲，當孕囊直徑＞8 mm未見卵黃囊或者孕囊平均直徑＞16 mm未見胚芽，應高度懷疑異常妊娠。Ko等[18]研究證實陰道超聲診斷異位妊娠的敏感性和特異性分別為 90.9%和 99.9%；Markov等[19]亦報道了陰道超聲診斷異位妊娠的陽性預測值和陰性預測值分別為93.5%和99.8%；由此可見超聲檢查對異位妊娠診斷必不可少，特別是陰道超聲對于異位妊娠的早期診斷價值更大。然而當前隨著超聲技術的發(fā)展，三維超聲也逐漸應用于異位妊娠的診斷中，尤其是特殊部位的異位妊娠，應用三維超聲診斷子宮肌壁內妊娠的病例，最后手術證實其診斷正確。

3 后穹隆穿刺及腹腔穿刺

后穹隆穿刺輔助診斷異位妊娠在國內普遍被采用，其方法簡單，結果迅速，抽出血液放置后不凝固為陽性。后穹隆穿刺在醫(yī)療設備落后的地區(qū)診治破裂型輸卵管妊娠起決定性的作用，以往根據(jù)后穹窿穿刺結果決定手術方式，若陽性，則積極處理。但是有文獻報道，70%～83%的異位妊娠患者后穹隆穿刺抽出不凝血，而10%～20%的異位妊娠患者后穹隆穿刺未見不凝血或抽出漿液或凝固血液，存在2%～3%的假陽性。陰道后穹隆穿刺陰性，不能除外異位妊娠的診斷，因為后穹隆粘連、直腸子宮陷凹粘連或者腹腔內出血較少，均可能影響結果。而今，在發(fā)達國家和許多地區(qū)，經陰道超聲已取代了后穹隆穿刺這種有創(chuàng)性的操作，而且伴隨HCG測定的普遍推廣，后穹窿穿刺診斷異位妊娠的作用越趨有限。當輸卵管妊娠破裂致腹腔大量積血超過1000 mL時，腹腔穿刺可抽出不凝血，可迅速做出診斷和治療。

4 診斷性刮宮

診斷性刮宮在診斷異常妊娠方面具有重要作用，將刮出物送病檢，如僅見蛻膜未見絨毛，有助于診斷異位妊娠；若診刮術后血β-HCG水平仍然繼續(xù)上升或處于平臺期，則可以診斷異位妊娠。但Mutihir等[20]報道15%宮內早孕48 h的β-HCG倍增＜66%，所以盲目地診刮會將正常宮內妊娠胚囊刮除；另外對于宮內異常妊娠者，診刮存在漏刮的情況；對于宮內妊娠合并異位妊娠的患者，診刮會變得束手策[21]。因此一定要謹慎決定是否使用診斷性刮宮。

5 腹腔鏡

20世紀60年代隨著腹腔鏡的應用，異位妊娠的診斷跨出重要的一步，直到80年代腹腔鏡仍然是唯一可以依賴的異位妊娠的診斷方法，至今腹腔鏡仍舊是診斷異位妊娠的金標準，但有3%～4%的患者因妊娠囊過小而被漏診，也可能因輸卵管擴張和顏色改變而誤診為異位妊娠，應予注意。20世紀80年代以來隨著多種無創(chuàng)且有高敏感性和特異性診斷方法的出現(xiàn)，腹腔鏡因其有創(chuàng)性及價格昂貴等缺點逐漸從診斷價值轉為治療方面的價值；但對部分診斷困難的病例，在腹腔鏡直視下進行檢查，可很快明確診斷。

6 其他診斷方法

目前有很多學者對于其他可能的診斷方法做了大量的研究，Lin等[22]報道了尿β-HCG相關蛋白在診斷異位妊娠方面的作用，但是尚存在明顯誤差，還無法廣泛應用于臨床。Al-Jabri等[23]研究表明蛻膜內征的存在可以排除異位妊娠，當孕囊直徑大于3 mm或者β-HCG＞2000 mIU/mL時，診斷宮內妊娠的敏感性更高，該方法給異位妊娠的鑒別診斷提供了一定的幫助。

縱使異位妊娠有很多的診斷方法，但現(xiàn)在廣泛被大家認可的仍然是臨床表現(xiàn)+β-HCG+超聲影像學+孕酮。Maruotti等[24]就各種公認的診斷異位妊娠的組合方案做了一番比較：結果表明超聲+β-HCG診斷異位妊娠時漏診率最低，Segal等[25]做了相似的研究，亦得出相同的結論。

7 小結

異位妊娠是婦產科常見的急腹癥，通常情況下診斷并無困難，但臨床表現(xiàn)不典型的異位妊娠一旦漏診將嚴重威脅患者生命。要避免異位妊娠的漏診，除了選擇合適的診斷方案外，還應充分結合臨床，對于生育期女性有停經、陰道流血、腹痛癥狀時，一定要首先考慮有異位妊娠的可能，并做相應的檢查，從而盡可能全面、確切地證實或排除異位妊娠。

[1]Khobta N，Tomasini P，Garcia ME，et al.β-Human chorionic gonadotropin （HCG）dosage and lung cancer a pitfall when screening patients for clinical trials[J].Bull Cancer，2012，9（28）：110-112.

[2]Barnhart KT，Sammel MD，Takacs P，et al.Validation of a clinical risk scoring system，based solely on clinical presentation，for the management of pregnancy of unknown location[J].Fertil Steril，2012，3（10）：15-82.

[3]李俊英.聯(lián)合檢測血清β-人絨毛膜促性腺激素、雌二醇及孕酮在異位妊娠早期診斷中的應用[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學，2011，23（3）：333-335.

[4]Wang Z， Le A， Shan L，et al.Assessment of transvaginal hysterotomy combined with medication for cesarean scar ectopic pregnancy [J].J Minim Invasive Gynecol，2012，19（5）：639-642.

[5]Dreyfus M.Bleeding during the first trimester of pregnancy[J].J Gynecol Obstet Biol Reprod，2010，39（3）：1-2.

[6]Bhatti KA，Babay ZH，Neyazi SM.Ruptured spontaneous heterotopic pregnancy[J].Saudi Med J，2010，31（4）：445-447.

[7]Salman G，Irvine LM.Ectopic pregnancy，the need for standardisation of rate[J].J Obstet Gynaecol，2008，28（1）：32-35.

[8]張振東，孫麗君，羅瑩，等.應用ROC曲線評價血清β-hCG、黃體酮和子宮內膜厚度對異位妊娠的診斷價值[J].重慶醫(yī)學，2011，40（26）：2622-2644.

[9]Gervaise A，F(xiàn)ernandez H.Diagnosis and therapy of extra-uterine pregnancy [J].J Gynecol Obstet Biol Reprod （Paris），2010，39（3）：17-24.

[10]Goudie A.Ultrasound features of interstitial ectopic pregnancy：The role of the non-expert emergency medicine sonologist[J].Emerg Med Australas，2012，24（5）：480-481.

[11]Bignardi T， Condous G， Kirk E，et al.Viability of intrauterine pregnancy in women with pregnancy of unknown location：prediction using human chorionic gonadotropin ratio vs.progesterone [J].Ultrasound Obstet Gynecol，2010，35（6）：656-661.

[12]周鳳，唐婕，曾貴紅.血清 CA125、肌酸激酶及孕酮在早期診斷異位妊娠破裂中的應用[J].寧夏醫(yī)科大學學報，2013，35（4）：439-442.

[13]Birkhaln Rh，Gaeta TJ ，Leo PT，et al.The utility of maternal kinase in the evaluation of ectopic pregnancy[J].Am J Emery Med，2000，18（6）：695-697.

[14]Develioglu OH，Askallic，Uncu G，et al.Evaluation of serum creatine kinase in ectopic pregnancy with reference to tubal status and histopathology[J].Am J Emery Med，2002，109（2）：121-128.

[15]楊素娟，唐婕，歐學峰，等.聯(lián)合檢測血清VEGF、P和 PAPPA在早期診斷異位妊娠中的應用[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（20）：148-149.

[16]謝幸.婦產科學[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：54.

[17]Stein JC， Wang R， Adler N，et al.Emergency physician ultrasonography for evaluating patients at risk for ectopic pregnancy：a metaanalysis[J].Ann Emerg Med，2010，56（6）：674-683.

[18]Ko PC，Lo LM，Hsieh TT，et al.Twenty-one years of experience with ovarian ectopic pregnancy at one institution in Taiwan[J].Int J Gynaecol Obstet，2012，119（2）：154-158.

[19]Markov D，Markov P，Pavlova E，et al.Three-dimensional（3D）transvaginal ultrasound--clinical implementation in benign gynecological disorders[J].Akush Ginekol，2010，49（4）：47-58.

[20]Mutihir JT，Nyango DD.Massive haemoperitoneum from endometriosis masquerading as ruptured ectopic pregnancy：case report[J].Niger J Clin Pract，2010，13（4）：477-479.

[21]Stone MB.Emergency ultrasound diagnosis of ruptured ectopic pregnancy[J].Acad Emerg Med，2009，16（12）：1378.

[22]Lin CY，Shih YT.Transabdominal ultrasound-guided intra-gestational sac single dose MTX injection in a tubal pregnancy [J].Taiwan J Obstet Gynecol，2010，49（4）：536-538.

[23]Al-Jabri S， Malus M， Tulandi T.Ectopic pregnancy[J].BMJ，2010，30（341）：3770.

[24]Maruotti GM，Sarno L，Morlando M，et al.Heterotopic pregnancy：it is really a rare event?The importance to exclude it not only after in vitro fertilization but also in case of spontaneous conception[J].Fertil Steril，2010，94（3）：49-50.

[25]Segal S，Mercado R，Rivnay B.Ectopic pregnancy early diagnosis markers[J].Minerva Ginecol，2010，62（1）：49-62.