歷經三十年的研發艾滋病疫苗離上市還有多遠

國內有媒體最近報道了美國強生公司一項新艾滋病疫苗的安全性臨床試驗結果，由于采用“全球首次HIV疫苗臨床試驗”“100%產生了對抗HIV的抗體”等說法，迅速被國內眾多媒體轉載，引發普遍關注。不過，很快就有專業人士指出，這是一項對科學研究的過度解讀甚至是誤讀，因為這只是一項很初步的臨床試驗結果，僅僅證明強生公司研發的這種疫苗具有良好的耐受性，并且有一定的免疫應答；但是所產生的抗體是否能對抗HIV，對受試志愿者是否能起到較好保護作用，還需要進一步臨床試驗證據。

在30年艾滋病疫苗研究歷史中，曾經出現過很多這種令人鼓舞的臨床研究結果，但是大多數最后都折戟沉沙。面對狡猾而善變的艾滋病病毒，科學家們不斷經歷希望、失敗、新希望的過程，能否為我們帶來安全有效的艾滋病疫苗呢？

屢敗屢戰

據世界衛生組織數據，目前全球艾滋病攜帶者約有3 670萬人，每年新增感染者約200萬人，死亡病例累計超過3 500萬人。非洲地區受艾滋病影響最為嚴重，艾滋病攜帶者超過2 500萬人，南非則是艾滋病攜帶者最多的國家，超過680萬人，占南非總人口的18%，美國約有120多萬人感染艾滋病病毒，中國的艾滋病攜帶者約有60萬。艾滋病給世界各國造成巨大的社會問題和沉重的經濟負擔，到2031年，全球每年花在艾滋病治療和預防上的費用將多達350億美元，是目前的3倍。

預防性疫苗研發成為減少艾滋病傳播的重要希望，以至美國衛生與公共服務部在剛剛發現HIV不久，就急切地宣布將在兩年內研制出艾滋病疫苗。1987年，美國國立衛生研究院啟動了歷史上第一個艾滋病疫苗的臨床試驗，衛生部官員、科學家和公眾都很興奮，大家以為很快就能等到艾滋病疫苗上市，從而消滅艾滋病。

不過之后的30年間，全球科學家們開發的艾滋病疫苗多達四十多個，在美國國立健康研究院旗下臨床試驗網站登記已完成的各階段臨床試驗就有兩百多次，全球每年用在艾滋病疫苗研發的經費超過8億美元，但是至今仍沒有一個艾滋病疫苗達到上市標準。

大多數艾滋病疫苗只是開展了早期臨床試驗，包括臨床I或II期試驗，主要測試健康人群對這些疫苗的耐受力，就像最近強生公司開展的艾滋病疫苗臨床試驗一樣，只是證明這些疫苗具有較好的耐受性，且沒有嚴重副作用，而疫苗是否有良好的保護效果，即有效性，則需要大規模的臨床III期甚至IV期試驗進行評價。

迄今為止，只有六項有效性臨床試驗得以完成，但是僅有一種艾滋病疫苗證明有一定保護效果。該臨床試驗是由美國陸軍醫學研究和物資司令部發起，所用疫苗為聯合疫苗，由兩種疫苗組成，一種是由法國賽諾菲（Sanofi-Pasteur）公司開發的ALVAC疫苗，用于初次免疫，另一種是由美國Vax克en公司研發的AIDSVAX疫苗，用于加強免疫，這兩種疫苗在之前進行的獨立試驗中都不能有效預防HIV，研究人員希望兩種疫苗的聯合免疫，能產生較好的保護效果。該臨床試驗開始于2003年，在泰國招募了1.6萬多人，結果顯示在免疫一年時，試驗組的RV144保護率比對照組提高60%以上，到3.5年之后，試驗組的保護率只比未注射疫苗的對照組高出31%。這是迄今為止最好的艾滋病疫苗有效性臨床試驗結果，不過這種預防效果顯然不能達到上市標準。

中國疾病預防與控制中心的研究人員也開發了具有自主知識產權的艾滋病疫苗，他們利用天壇痘苗病毒作為載體，表達HIV表面糖蛋白抗原作為疫苗，臨床I期試驗顯示了該疫苗安全性，臨床II期試驗也已完成，臨床結果有待公布。

知己知彼

艾滋病疫苗的研發之所以如此艱難，主要有幾個重要原因。一是艾滋病病毒非常善變，僅其包膜糖蛋白的可能突變形式就達13 000種以上，單個或少數幾種疫苗很難對付變化莫測的艾滋病病毒；二是艾滋病病毒善于潛伏，一般潛伏期為8～10年，病毒感染人體免疫細胞后，會將病毒DNA整合到宿主基因組中，很難清除；三是艾滋病病毒只對人類造成傷害，靈長類動物雖然也有類似的病毒SIV，但是卻不發病，很多HIV疫苗在獼猴身上能產生對抗SIV的中和抗體，但是在人體臨床試驗中卻不能誘導產生中和HIV的特異抗體。

這些都是由艾滋病病毒自身特點所決定的。艾滋病病毒是現已發現病毒中結構最為復雜的，經過30多年的努力，科學家們對其分子結構、作用機制、起源歷史等可以說是了如指掌。但是，研發艾滋病疫苗最主要的困難還在于，人們對機體如何應對艾滋病病毒的免疫機制還不是很清楚，這也是最近科學家們努力的主要方向。

天花、埃博拉等病毒感染人體后，感染者中都會有一定比例自愈者。但是尚沒有發現一例艾滋病自愈病例。而且艾滋病感染者對艾滋病病毒的免疫反應較弱，剛開始只是產生一些非特異抗體，要等到感染數年之后，才能產生特異的中和抗體，但是此時病毒往往已經遍布全身，在眾多的免疫細胞中大量繁殖，甚至會找到一些抗體難以抵達的藏身之所躲藏起來，導致這些中和抗體很難徹底清除病毒。

不過，最近有人在艾滋病感染者體內發現少量能中和大多數艾滋病病毒亞型的廣譜中和抗體，引起艾滋病研究領域科學家的廣泛關注。2016年9月，一個瑞士蘇黎世大學科學家領導的科研團隊在《自然醫學》雜志報道稱，通過對近4 500名艾滋病感染者進行深入分析，發現其中有239名體內產生了廣譜中和抗體，而這些廣譜中和抗體含量與病毒載量、密度以及感染時間相關，另外該研究還發現黑人感染者產生的中和抗體量要顯著高于白人，而且不同的病毒亞型也對中和抗體的產生有一定影響。盡管目前所有艾滋病疫苗均沒能引發機體產生廣譜中和抗體，包括RV144免疫方案和HVTN-505免疫方案，但是這項研究對艾滋病疫苗研發和免疫方案設計有所幫助。

新的希望

盡管RV144臨床試驗沒有取得理想效果，但是給研究人員帶來新的希望和啟發。

一個由美國國家過敏癥與傳染病研究所、蓋茨基金會、美國軍方HIV研究項目、法國賽諾菲公司、美國HIV臨床網絡、瑞士諾華公司等機構聯合組建的合作組織，在RV144臨床試驗基礎上開展了很多改進研究，針對南非常見的艾滋病病毒C亞型，對所用疫苗、加強免疫程序進行了多處調整，形成了新的免疫方案。該免疫方案于2015年完成了臨床I/I-Ia臨床試驗，除了采用免疫效果更好的疫苗，還將免疫時間從半年延長到一年，強化免疫也增加了一次，同時增加一個免疫強化劑，結果顯示該免疫方案能引發機體對艾滋病病毒C亞型產生免疫反應，效果不低于RV144。

經過評估，該合作組織2016年底啟動了該免疫方案的有效性臨床試驗，代號為HVTN 702，計劃在南非招募5 400名志愿者，年齡18歲到35歲，在一年內接受5次免疫注射，預計到2020年結束。研究人員希望通過上述調整，能增加疫苗效價，提高疫苗密度，并延長疫苗作用時間，以期引發更強的免疫反應，產生更多的中和抗體，以提升該免疫方案的免疫效果，至少與RV144臨床試驗中免疫一年時的保護率60%相當。

除了這些臨床試驗，該聯合攻關組織還準備了多項新的免疫方案，其安全性臨床試驗均已陸續開展。其他多個研究機構也加入到艾滋病疫苗的研發中，強生公司所設計的疫苗則是一種更新穎的馬賽克疫苗，即把兩種不同艾滋病病毒亞型的多種抗原集中在一種疫苗上，臨床前試驗顯示，該疫苗可將獼猴單次暴露獼猴艾滋病病毒的感染風險降低94%，而6次暴露后，保護率仍可達66%。安全性臨床試驗則表明該疫苗具有良好的耐受性，并能讓受試者都產生免疫反應。

雖然過去30年的努力，證明艾滋病疫苗研發不會一蹴而就，但是隨著科學家們對艾滋病病毒特點、人體免疫系統與病毒相互作用機制等方面了解得愈發透徹，艾滋病疫苗一定能研制成功。在此之前，艾滋病疫苗研發的任何重大進展，都值得期待。（摘自《南方周末》）