無功能性垂體瘤術后垂體功能的變化及激素替代治療

張彥杰 張 慧 王卿峰 韓 東 祝啟海

1.焦作市第二人民醫院神經外科，河南焦作 454001；2.焦作市第二人民醫院內分泌科，河南焦作 454001

無功能性垂體瘤術后垂體功能的變化及激素替代治療

張彥杰1張 慧2王卿峰1韓 東1祝啟海1

1.焦作市第二人民醫院神經外科，河南焦作 454001；2.焦作市第二人民醫院內分泌科，河南焦作 454001

目的探討無功能垂體瘤術后垂體功能變化及替代治療后下丘腦-垂體-靶腺軸功能的重建規律。方法回顧性分析2004年1月—2011年12月期間36例無功能垂體瘤患者的臨床資料，將受試者分為3組：A組：垂體瘤完全切除；B組：垂體瘤大部分或部分切除；C組：垂體瘤大部或部分切除并行垂體放療。放療在垂體瘤術后1個月開始。根據術后垂體功能進行激素替代治療，采用激發試驗評估垂體功能，包括胰島素誘發的低血糖試驗，TSH刺激試驗和GnRH興奮試驗。所有患者分別在術前、術后3 d、3個月、半年及1年進行隨訪，以后每年隨訪1次。結果患者于術后1年垂體前葉功能完成了重建。術前GH低下的比例明顯高于F、TSH、LH、FSH低下的比例（66.7%VS 22.2%、11.1%、25.0%、30.6%），隨訪終點時仍顯示GH低下的患病率最高（36.1%）。術后F低下的比例低于TSH、LH、FSH低下的患病率（19.4%VS 22.2%、30.6%、30.6%、30.6%）。隨訪結束時A組患者沒有出現垂體前葉功能減退；B組間斷出現新的垂體功能的損傷；C組于隨訪結束時垂體功能減退的發生率最高。結論術后進行垂體放療的無功能垂體瘤患者需要長期進行內分泌功能的評估；而腫瘤完全切除且術后1年沒有發生垂體功能減退，則不必長期進行內分泌隨訪。

無功能垂體瘤；垂體前葉功能；手術；放療；長期隨訪

無功能垂體瘤患者主要的臨床表現是視力改變和視野受損，事實上幾乎所有的患者均伴隨有不同程度的內分泌功能紊亂。既往有研究報道無功能垂體瘤患者術后可出現視力改變、短期垂體前葉功能變化[1]。從發現垂體腫瘤、手術切除及術后內分泌功能的變化，這些因素無一不影響到患者的生活質量。長期隨訪無功能垂體瘤患者術后垂體前葉功能的變化非常重要，為探討無功能垂體瘤術后垂體功能變化及替代治療后下丘腦-垂體-靶腺軸功能的重建規律。該研究回顧性分析2004年1月—2011年12月期間36例無功能垂體瘤患者的臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析在該科住院并行手術治療的無功能垂體瘤患者36例，其中男性19例，女性17例，平均年齡（51±19）歲，所有受試者分別于術后3個月、6個月、1年入院進行評估，以后每年住院評估 1次，平均隨訪時間（3.5±1.9）年。患者入院前的癥狀包括：視野缺損27例，頭痛6例，意外瘤 3例。其中經蝶手術 26例，經顱手術10例。腫瘤完全切除20例，大部切除10例，部分切術6例。8例術后進行鞍區放療，其中大部切除術6例，部分切除2例。予以直線加速治療，總劑量50 Gy，2 Gy/d，每周5 d。放療于術后1個月開始。根據手術切除范圍及術后治療方式，將人群分為3組：A組：垂體瘤完全切除（20例），其中男11例（55%），平均年齡（50±20）歲；B組：垂體瘤大部分或部分切除（8例），其中男4例（50%），平均年齡（52±19）歲；C組：腫瘤大部切除或者部分切除并行術后垂體放療（8例），其中男4例（55%），平均年齡（50±18）歲。3組人群腫瘤體積大小分別為：（20±7.6）、（33±8.9）和（35±9.5）mm，3組之間的腫瘤大小差異有統計學意義（P＜0.05）。

1.2 研究方法

A、B、C 3組的所有患者分別在術前、術后3 d、3個月、半年及1年進行垂體前葉功能評估，以后每年評估1次，同時C組于術后1個月開始放療。低血糖興奮試驗評估GH、皮質醇的儲備功能；GnRH興奮試驗評估LH和FSH的儲備功能；由于第4代TSH測定方法的出現，已經能夠鑒別中樞性甲狀腺功能減退，因此沒有進行TRH興奮試驗。垂體腎上腺軸的評估以皮質醇代替了ACTH。血清GH、皮質醇、TSH、LH、FSH及PRL采用化學發光法測定。高泌素血癥是由于病變累及垂體柄，促使泌乳素抑制因子（PIF）釋放增加。垂體功能低下是指激素基礎值很低或者在激發試驗中反應低下；垂體功能重建是指基礎激素水平恢復正常，或者激發試驗出現正常反應。術后出現腎上腺或者甲狀腺功能低下的，分別予以糖皮質激素或者甲狀腺激素替代，并在試驗前停藥。

1.3 實驗方法

1.3.1 低血糖興奮試驗 空腹狀態下進行，抽取0分鐘靜脈血后，予以生物合成人胰島素注射液 R(商品名：諾和靈R，生產廠家：Novo Nordisk A/S，批號：國藥準字J20100041)0.1～0.15 IU/kg iv（胰島素0.1～0.15 u/kg iv，）然后分別于注射后30 min、60 min、90 min、120 min抽血化驗皮質醇、生長激素，病人多在注射后15～45

min發生低血糖，對癥狀嚴重者在取血后靜脈注射50%葡萄糖注射液40 mL，提前終止試驗。

1.3.2 GnRH興奮實驗 實驗于空腹狀態下進行，實驗前抽取靜脈血，予以戈那瑞林（商品名：戈那瑞林，國藥準字H10960063）10 μg溶于2 mL生理鹽水中，靜脈注射后，15 min、30 min、45 min、60 min、90 min分別抽血化驗LH、FSH。

1.4 統計方法

采用SPSS17.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料采用均數±標準差()表示，計數資料采用百分比（率）表示，3組之間連續性變量采用單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 術后病變部位的隨訪結果

A組沒有出現腫瘤復發，B組出現3（37%）例復發，2例進行二次手術。C組有2（25%）例出現復發，沒有進行二次手術。

2.2 術前及隨訪結束時垂體功能評估情況

術前及隨訪結束后時分別進行激發試驗評估垂體-甲狀腺軸、腎上腺軸、性腺軸和生長激素的儲備功能，結果表明術前3組之間的GH、F、TSH、LH、FSH、PRL異常的發生率進行χ2檢驗后差異有統計學意義（P＜0.05）,隨訪終點各組之間上述各指標仍差異有統計學意義（P＜0.001）。但是A組的患者隨訪結束時垂體功能基本完全恢復正常水平，C組隨訪結束時垂體前葉功能減退的比例明顯高于A組合B組，和術前相比，C組隨訪結束時垂體-腎上腺軸、垂體-甲狀腺軸、垂體-性腺軸和生長激素發生功能減退的比例明顯升高。見表1。

2.3 各組激素替代治療情況

C組激素替代治療的發生率最高，A組隨訪結束時基本無需替代治療，B組激素替代治療的比例小于C組，但是＞A組，3組之間進行χ2檢驗差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 垂體功能重建的情況

A組于術后1年完成了垂體功能重建。A組術后1年沒有出現新發的垂體前葉功能減退；B組部分患者由于垂體瘤生長，間斷出現新的垂體功能損傷；C組不論有無腫瘤生長，隨著隨訪時間的延長，垂體前葉功能減退的比例越來越高。

表1 3組之間及總體人群術前和術后激素異常的情況[n（%）]

表2 隨訪結束時三組之間激素替代治療的情況[n（%）]

3 討論

垂體腺瘤是一種常見的臨床腫瘤，在正常人群隨機MRI檢查時發現垂體腺瘤的幾率為10%～38.5%（平均22.5%）[2]，生長激素分泌功能受損的比例都遠遠高于其它垂體前葉激素，該研究結果顯示術前GH低下的比例明顯高于F、TSH、LH、FSH低下的比例（66.7%VS 22.2%、11.1%、25.0%、30.6%），隨訪終點時仍顯示GH低下的患病率最高（36.1%），這和蔣[3]報道的研究結果相一致。該研究結果表明術后F低下的比例低于低TSH、LH、FSH的發生率（19.4%VS 22.2%、30.6%、30.6%、30.6%），提示垂體-腎上腺軸(HPA)功能重建的比例要高于其它軸系，這和Tominaga的研究結果相一致[4]。該研究HPA軸功能重建的發生率比較高的原因可能和本試驗方法有一定的相關性，因為胰島素誘發的低血糖刺激試驗不需要通過下丘腦，而是直接刺激垂體分泌ACTH[5]，這可能在一定程度上提高了試驗的靈敏性，C組在隨訪結束時發生垂體前葉功能減退的比例最高，GH、F、TSH、LH、FSH低下的比例分別為：100%、67.5%、62.5%、100%和100%，而且遠遠高于術前這些激素低下的比例，考慮術后垂體功能低下比例升高的原因和垂體放療相關，因為放療起效的時間較晚，作用緩慢，隨著時間的延長，發生垂體前葉功能減退的比例越高，放療后10年幾乎所有的患者都會出現垂體前葉功能減退癥，這與既往的研究結果相一致[6-7]。

該研究有以下幾點發現：①垂體功能重建大約需要1年的時間，如果1年后垂體功能仍未恢復，可能患者發生了永久性垂體功能減退。重建的時間一般在術后3個月～1年之間，如果沒有出現腫瘤的復發，那么1年后基本不用繼續隨訪并評估垂體功能；②是否進行周期性內分泌的隨訪和評估取決于治療方式。A組由于腫瘤完整切除，隨著隨訪時間延長，垂體前葉功能基本完全恢復重建。B組合C組的腫瘤體積無明顯差別，但是術后垂體功能的恢復結局差異明顯，原因在于C組術后進行了垂體放療，發生垂體前葉功能減退的比例明顯升高；③垂體瘤手術未完全切除接受放療時，即使腫瘤沒有復發，數年后仍有多數出現垂體前葉功能減退。術后放療有助于預防垂體腫瘤的復發，很多專家推薦此療法，但是不可避免的帶來了垂體前葉功能減退。因此術后接受垂體放療的患者，需要長期隨訪并評估垂體功能。有研究者認為，術后放療不僅可以影響到垂體的分泌功能，還有可能損傷下丘腦的功能，造成垂體促激素的分泌功能受損[8-9]。

目前對于垂體前葉功能減退替代治療的藥物主要是氫化可

的松（沒有條件時可以選用強的松）和左旋甲狀腺素，盡管生長激素分泌功能受損的發生率比較高，但是由于市場上生長激素價格昂貴，因此生長激素替代治療的人群并不多。但是隨著對疾病認識的逐漸深入及經濟水平的提高，目前會有更多的患者接受生長激素替代治療，還需要更多此方面的臨床試驗，尋找合適的替代劑量。

綜上所述，該研究表明術后接受垂體放療的，建議進行長期內分泌功能的隨訪，腫瘤完全切除的患者如果術后1年沒有出現垂體前葉功能減退，則不必繼續進行內分泌隨訪。

[1]Halvorsen H,Ramm-Pettersen J,Josefsen R,et al.Surgical complications after transsphenoidal microscopic and endoscopic surgery for pituitary adenoma:a consecutive series of 506 procedure[J].Acta neurochirurgica,2014,156(3):441-449.

[2]Ammirati M,Wei L,Ciric I.Short-term outcome of endoscopic versus microscopic pituitary adenoma surgery:a systematic review and metaanalysis[J].Journal of neurology,neurosurgery,and psychiatry,2013,84(8): 843-849.

[3]蔣翠萍.垂體瘤術后成人生長激素缺乏癥的臨床研究[J].中國臨床醫學,2011,3(18):369-370.

[4]Tominaga A,Uozumi T,Arita K,et al.Anterior pituitary function in patients with nonfunctioning pituitary adenoma:results of longitudinal follow-up[J].Endocrine journal,1995,42(3):421-427.

[5]Yuen KC,Amin R,Cook MB,et al.Evaluation of the pituitary function with insulin tolerance(hypoglycaemia)testing:are there any differences using insulin lispro compared to regular insulin[J].Hormone research, 2008,69(4):233-239.

[6]潘綿順,王鵬,牛朝詩.功能性垂體腺瘤放療[J].立體定向和功能性神經外科雜志,2008,21(2):121-125.

[7]付曉紅，周培志，尹森林,等.垂體瘤術后垂體功能變化及激素替代[J].四川大學學報：醫學版,2013，44(3):448-451.

[8]Pollock BE.Comparing radiation therapy and radiosurgery for pituitary adenoma patients[J].World neurosurgery,2012,78(1-2):58-59.

[9]Kopp C,Theodorou M,Poullos N,et al.Tumor shrinkage assessed by volumetric MRI in long-term follow-up after fractionated stereotactic radiotherapy of nonfunctioning pituitary adenoma[J].International journal of radiation oncology,biology,physics,2012,82(3):1262-1267.

R4

A

1674-0742（2014）08（a）－0036-03

2014-05-04）

張彥杰（1979-），男，河南焦作人，本科，主治醫師，主要從事頭顱腫瘤和頭顱外傷。