地氯雷他定片的制備及一致性評價

陳應富 黃靖涵

（1.太極集團 西南藥業(yè)股份有限公司，中國 重慶 400038；2.太極集團有限公司，中國 重慶 400030）

地氯雷他定（loratadine）為美國先靈葆雅公司于1988 年開發(fā)的強力長效三環(huán)類抗組胺藥，可選擇性地拮抗外周H1 受體，但對中樞性H1 受體的親和性很低， 故很少引起中樞神經(jīng)抑制反應和抗膽堿等副作用[1]。 主要用于治療過敏性鼻炎、蕁麻疹、瘙癢性皮膚病以及其他過敏性皮膚病。 具有療效好，服用次數(shù)少，副作用低等特點[2]。

體外溶出行為試驗技術是評價口服固體制劑內(nèi)在質量的一種重要手段，該試驗不僅可為建立體內(nèi)外相關性提供基礎數(shù)據(jù)，而且有望成為通過體外試驗來預測及評價口服固體制劑體內(nèi)釋藥情況簡單、有效可行的方法[3]。 故本文對自制的地氯雷他定片與原研片在四種介質中的溶出行為進行了比較，以評價其自制片的質量情況。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

ZPS8 旋轉式壓片機（上海天祥健臺制藥機械有限公司）

8X-2B 型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）

ZRS-8G 智能溶出試驗儀 （天津天大天發(fā)科技）

ACS-6 電子計重秤 （上海華德衡器有限公司）

HP-8453 紫外可見分光光度計 （美國惠普公司）

JA5003N 型電子天平（上海精密科學儀器有限公司）

BY300A 型 小型包衣機（上海黃海藥檢儀器有限公司）

1.2 試藥

地氯雷他定原料藥（太極集團重慶涪陵制藥廠，批號130701）

地氯雷他定片（原研藥，上海先靈葆雅制藥有限公司，商品名：恩理思，規(guī)格5mg/片）

地氯雷他定對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號：100615-200602）

乳糖（上海運宏化工制劑輔料技術有限公司）

微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司）

淀粉 （陜西奧克化工有限公司）

硬脂酸鎂（湖州展望藥業(yè)有限公司）

歐巴代（上海卡樂康包衣技術有限公司）

95%乙醇 （太倉新太酒精有限公司）

2 方法與結果

2.1 處方與工藝

2.1.1 處方

地氯雷他定 5g，微晶纖維素35g，乳糖30g，淀粉 33g，硬脂酸鎂3g，制成 1000 片。 然后用歐巴代 15g，水 74g 和 95%乙醇 126g 包薄膜衣。

2.1.2 工藝

1）壓片：稱取處方量的地氯雷他定、微晶纖維素、乳糖和淀粉手工混合3 分鐘，過60 目篩兩次；同時稱取適量的淀粉制成黏合劑，邊加邊混合后過20 目篩手工制粒；然后放置40℃烘箱內(nèi)干燥完全后16 目篩整粒，臨壓前加入滑料后壓片。

2）包衣：稱取處方量歐巴代Opadry 包衣粉，用60%乙醇密閉攪拌約2h 配制成固含量為6%的分散體，持繼續(xù)攪拌，備用。將片芯置于包衣鍋內(nèi)在轉速35rpm，溫度40℃下預熱10 min，噴液，包衣至增重3%，30℃熱風干燥15min。

2.2 溶出條件

2.2.1 溶出介質

參考相關文獻[4]及國家藥品標準分別以pH=1.0 的鹽酸溶液，pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液，pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液及水為溶出介質，體積均為500mL。

2.2.2 溶出條件

照溶出度測定法（中國藥典2010 年版二部附錄XC 第二法），漿法，50r/min。

2.2.3 取樣時間

（1）pH=1.0 的鹽酸溶液無需進行溶出曲線的測定，僅進行單點溶出量的比較即可，取樣時間為15 分鐘；（2）pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液取樣時間為 5min，15min，30min，1h，2h；（3）pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液取樣時間為 5min，15min，30min，1h，2h；（4）水為溶出介質的取樣時間點為10min，30min，1h，2h，4h。

2.2.4 檢測方法

HP-8453 紫外可見分光光度計，檢測波長282nm。

2.3 溶液制備

2.3.1 供試品溶液

取樣品6 片，照《中國藥典》2010 年版二部附錄XC 第二法，在以上各時間點分別取溶液10mL 濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.3.2 對照品溶液

精密稱取地氯雷他定對照品50mg， 置100mL 的容量瓶中，加pH=1.0 的鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密量取1mL 上述溶液，置50mL 容量瓶中，分別用相應溶出介質稀釋至刻度，搖勻，即得。

2.4 體外溶出行為的評價方法

藥物制劑的體外溶出曲線不僅是對固體制劑進行質量控制的一項重要指標，而且它與藥物的體內(nèi)釋藥行為具有緊密的聯(lián)系。 當建立起較好的體內(nèi)外相關性時，可以通過藥物的體外溶出曲線來預測其體內(nèi)的釋藥情況。

f2 相似因子法是非模型依賴性比較法中最具代表性的評價方法，計算簡單，結果可靠，已被廣泛運用于評價藥物制劑體外釋藥行為的相似性[5-6]。 其計算公式如下：

其中n 為測試的點數(shù)，Rt與Tt分別為在t 時間點時參比制劑與受試制劑的平均累計溶出百分率。f2 表示參比制劑與受試制劑體外釋藥行為的相似性，因此被稱為相似因子。在實際應用中，由于各種實驗和生產(chǎn)操作誤差的存在，即使相同處方組成的產(chǎn)品，其生產(chǎn)批次不同，釋藥行為也會存在一定的差異。 故一般認為當f2≥50 時，即可認為受試制劑與參比制劑的體外釋藥行為無顯著性差異。

2.5 自制地氯雷他定片與原研制劑在4 種溶出介質中溶出行為的考察結果

2.5.1 以pH=1.0 的鹽酸溶液為溶出介質

自制地氯雷他定片與原研制劑在15min 內(nèi)的溶出量均達到了85%以上，故可認為兩者在鹽酸溶液中的體外溶出行為相似。

2.5.2 以pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液為溶出介質

自制地氯雷他定片與原研片在pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液中的體外溶出曲線見圖1。 采用f2 相似因子法對其進行評價，結果f2=69≥50，說明兩者在pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液中溶出行為相似。

圖1 原研與自制地氯雷他定片在pH=4.5 醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線

2.5.3 以pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液為溶出介質

自制地氯雷他定片與原研片在pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液中的體外溶出曲線見圖2。 其相似因子f2=81≥50，說明兩者在pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液中溶出行為無顯著性差異。

圖2 原研與自制地氯雷他定片在pH=6.8 磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線

2.5.4 以水為溶出介質

自制地氯雷他定片與原研片在水中的體外溶出曲線見圖3。 其相似因子f2=71≥50，說明兩者在水中溶出行為也相似。

圖3 原研與自制地氯雷他定片在水中的溶出曲線

3 討論

本實驗采用f2 相似因子評價法對自制的地氯雷他定和原研片的體外溶出行為進行評價， 結果顯示自制的地氯雷他定片和原研片在pH=1.0 的鹽酸溶液，pH=4.5 的醋酸鹽緩沖液，pH=6.8 的磷酸鹽緩沖液及水中溶出行為均相似， 且在前3 種溶出介質中2h 內(nèi)累計溶出度均達到85%。 同時，雖然自制地氯雷他定片與原研片在4 中溶出介質中的溶出行為相似度一致，但由于處方、工藝等不可能完全一致，因此表現(xiàn)出兩種制劑在不同的溶出介質中相似度數(shù)值有一定的差異。

采用體外溶出行為對比研究的方法，可提高制劑體內(nèi)生物等效性試驗的成功率，而且在符合相關條件時還有可能免除人體生物等效性試驗。 通過體外溶出曲線，可以在一定程度上直觀的反映藥物在體內(nèi)的釋放速度和程度[7]。故借助體外溶出曲線評價體系，有利于指導新藥研發(fā)和仿制藥研發(fā)過程中建立更科學的溶出試驗條件和限度要求，對產(chǎn)品體外質量進行全面的研究，進而提高我國新藥和仿制藥的研發(fā)水平。

［1］徐道華.第三代抗組胺藥地氯雷他定[J].中國新藥雜志，2005，14(12):1486-1488.

［2］吳國右，鐘鳴.氯雷他定分散片的制備及質量研究[J].海峽藥學，2009,21（7）：40-42.

［3］張啟明，謝沐風，寧保明，等.采用多條溶出曲線評價口服固體制劑的內(nèi)在質量[J].中國醫(yī)藥工藝雜志，2009,40（12）：946-955.

［4］劉屹，李志遠，秦立，等.氯雷他定制劑的溶出曲線考察[J].中國藥師，2012,15（80）：1152-1155.

［5］Klausner EA, Lavy E, Stepensky D, et al.Furosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics following gastroretentive dosage form administration to healthy volunteers [J].J Clin Pharmacol, 2003，43（7）：711－720.

［6］Klausner EA, Lavy E, Stepensky D, et al.Novel gastroretentive dosage forms:evaluation of gastroretentivity and its effect on ribo?avin absorption in dogs[J].Pharm Res, 2002，19(10)：1516－1523.

［7］張玲彥，姜建國，蔣玲敏，等.溶出曲線法評價苯磺酸氨氯地平片的質量一致性評價[J].中國藥物評價，2013，30（4）：199-203.