1例慢性腎功能不全患者應用硫唑嘌呤后出現骨髓抑制的藥學監護

王冬雪，尹文杰，侯繼秋，張新茹，朱大勝，付秀娟（吉林大學第二醫院藥品管理部，吉林 長春 130041）

1例慢性腎功能不全患者應用硫唑嘌呤后出現骨髓抑制的藥學監護

王冬雪，尹文杰，侯繼秋，張新茹，朱大勝，付秀娟（吉林大學第二醫院藥品管理部，吉林 長春 130041）

1例37歲慢性腎功能不全女性患者，因出現骨髓抑制癥狀入院，既往合并IgA腎病、痛風。入院后給予升高白細胞、糾正貧血等恢復骨髓功能的治療措施，醋酸潑尼松控制IgA腎病及抗痛風等治療。在治療過程中，臨床藥師協助醫生分析患者發生骨髓抑制的原因，評估并優化其免疫抑制治療方案，在患者發生促紅細胞生成素相關高血壓時與醫生充分溝通并提出合理的用藥建議。治療后患者骨髓抑制癥狀好轉，病情得以控制出院。

慢性腎功能不全；硫唑嘌呤；骨髓抑制；臨床藥師；藥學監護

骨髓抑制是硫唑嘌呤最常見的不良反應，也是導致患者免疫抑制治療方案失敗的原因之一。在治療過程中，需要找出骨髓抑制的原因，盡快恢復骨髓功能，還需評估和優化免疫抑制治療方案以達到控制病情及減輕骨髓損害的目的，同時要預防及控制感染，因此有必要對患者進行用藥監護。本文主要介紹對1例慢性腎功能不全患者應用硫唑嘌呤后出現骨髓抑制的藥學監護，以期為臨床用藥提供參考。

1 病例概況

患者，女性，37歲，體質量59 kg，于2012年4月10日行腎穿刺活檢術，病理示：IgA腎??；局灶增生硬化性腎小球腎炎。術后予激素聯合環磷酰胺序貫硫唑嘌呤的免疫抑制治療方案。4月16日至7月16日，患者口服醋酸潑尼松片及復方環磷酰胺片100 mg·d-1，期間患者痛風發作，自行加用別嘌醇、碳酸氫鈉等藥物。7月16日停用復方環磷酰胺片，序貫硫唑嘌呤片100 mg·d-1，1個月后復查Hb 93 g·L-1，考慮輕度貧血，硫唑嘌呤改為50 mg·d-1。10月15日患者自覺頭暈、四肢乏力，活動后胸悶、氣促明顯，休息后好轉，來我院就診。入院查體：BP 140/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），重度貧血貌，其余無異常。輔助檢查：血肌酐 252 μmol·L-1；24 h尿蛋白定量2218 mg；血常規：WBC 1.34×109·L-1，N 0.73%，PLT 135×109·L-1，Hb 43 g·L-1；網織紅細胞計數0.307%。入院診斷：IgA腎??；局灶增生硬化性腎小球腎炎；慢性腎功能不全4期；貧血查因：藥物性骨髓抑制？痛風。

2 主要治療經過和藥學監護

該患者因骨髓抑制入院，考慮硫唑嘌呤劑量過高引起骨髓抑制可能性大。經過評估免疫抑制方案，停用硫唑嘌呤，繼續給予激素，同時予以升高白細胞、糾正貧血、補鈣、預防消化性潰瘍、抗痛風等對癥治療。入院第10天患者出現發熱，考慮肺結核復發可能性大，予異煙肼、利福平、乙胺丁醇治療，考慮利福平可加快潑尼松代謝，激素劑量加倍（見表1）。2012年10月30日，患者癥狀明顯好轉，考慮硫唑嘌呤治療有效及患者經濟狀況，加用硫唑嘌呤20 mg·d-1，準予出院。出院1周、2周及1個月后，電話隨訪患者，患者自述無明顯不適，實驗室指標示慢性腎臟疾病控制良好。

表1 患者住院期間免疫抑制藥物應用情況Tab 1 Application of immunosuppressive drugs during the hospitalization of the patient

2.1 骨髓抑制原因分析

患者因頭暈、乏力5 d入院，入院后查血常規示WBC 1.34×109·L-1，N 0.73%，Hb 43 g·L-1，網織紅細胞計數0.307%，骨髓穿刺活檢結果示骨髓增生輕度減低，骨髓抑制診斷明確。

經問診及檢查，排除疾病、接觸化學制劑引起的骨髓抑制，考慮由藥物引起。該患者應用環磷酰胺及硫唑嘌呤都可引起骨髓抑制。環磷酰胺引起的骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7 ～ 14 d發生，該患者應用常規劑量，累計劑量遠小于其中毒劑量，且停用環磷酰胺3個月后才出現骨髓抑制，時間關聯性不符?；颊邞昧蜻蜞堰?個月后出現輕度貧血，應用3個月后出現血液系統損害、骨髓抑制，且停用硫唑嘌呤及對癥治療10 d后，骨髓抑制狀況明顯恢復。綜合分析，考慮硫唑嘌呤引起骨髓抑制的可能性大。

該患者應用硫唑嘌呤出現骨髓抑制的可能原因為：1）別嘌醇抑制硫唑嘌呤的代謝：別嘌醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，抑制硫唑嘌呤活性代謝產物的代謝，兩藥合用，硫唑嘌呤的劑量應減少至25%。該患者應用硫唑嘌呤的常規劑量為1.5 mg·kg-1·d-1，經計算該患者腎小球濾過率為20 mL·min-1·1.73 m-2，應用硫唑嘌呤常規劑量的75%；患者體質量59 kg，合用別嘌醇，患者理論上使用硫唑嘌呤的劑量應為1.5 mg·kg-1·d-1×75%×59 kg×25% = 17 mg·d-1。患者實際用硫唑嘌呤劑量為100 mg·d-11個月，50 mg·d-13個月，硫唑嘌呤劑量過高。2）可能與硫代嘌呤甲基轉移酶（TPMT）基因特異性及TPMT酶活性降低有關：McLeod等[1]研究認為，硫唑嘌呤的骨髓抑制與人體內TPMT活性密切相關。TPMT活性降低者，使用常規劑量的硫唑嘌呤也會導致藥物蓄積，引起骨髓抑制。有研究發現TPMT活性與TPMT基因多態性相關[2]?；颊叱霈F骨髓抑制也可能與患者TPMT基因特異性及TPMT酶活性降低有關。

2.2 免疫抑制治療方案的評估及優化

2.2.1 初始免疫抑制治療方案評估依據《腎臟病學》及《美國慢性腎臟病及透析指南》，對于進展性的IgA腎病，病理以活動性病變為主、腎小球硬化不超過50%，可用激素聯合環磷酰胺治療3個月后序貫硫唑嘌呤治療2年（A級）[3]。應予潑尼松龍40 mg·d-1并在2年內減至10 mg·d-1，環磷酰胺1.5 mg·kg-1·d-1治療3個月后給予硫唑嘌呤1.5 mg·kg-1·d-1治療2年[3]。該患者為進展性IgA腎病，予激素聯合環磷酰胺序貫硫唑嘌呤治療方案合理。經計算，患者理論上應用硫唑嘌呤的劑量為17 mg·d-1，實際應用劑量超出該劑量，硫唑嘌呤劑量應用不合理。

2.2.2 免疫抑制方案優化1：出現骨髓抑制后，繼續應用激素，停用硫唑嘌呤該患者一方面需要應用激素及免疫抑制劑治療疾病，另一方面免疫抑制劑引起的骨髓抑制可能導致嚴重感染，威脅患者的生命。高宏君等[4]認為骨髓抑制中激素可繼續使用，但必須停用或減少免疫抑制劑的用量，以恢復骨髓功能。患者近半年內無浮腫等臨床癥狀，血肌酐、血白蛋白、24 h尿蛋白定量無較大波動，病情控制穩定，且在應用硫唑嘌呤后出現骨髓抑制癥狀，予停用硫唑嘌呤，繼續應用激素治療。

2.2.3 免疫抑制方案優化2：與利福平的相互作用使激素用量加倍患者入院10 d后出現午后低熱，全身乏力，兩次痰涂片鏡檢抗酸桿菌弱陽性，胸部X片示陳舊性肺結核，考慮患者為陳舊性肺結核復發，予利福平、異煙肼、乙胺丁醇三聯抗結核藥物。利福平導致潑尼松在肝臟代謝加快，降低其藥理活性，因此兩藥合用需調整糖皮質激素的用量[5]。有學者[6]同時給予7名受試者潑尼松和利福平，研究潑尼松的藥代動力學特點，結果顯示利福平能夠使潑尼松在血中清除率增加45%，使藥物到達組織的量減少66%，建議兩種藥物合用應將潑尼松劑量增加至少1倍?？紤]該患者已停用硫唑嘌呤、骨髓抑制改善、合用利福平加快激素代謝的實際情況，為預防慢性腎臟疾病復發，激素用量由25 mg·d-1增加至50 mg·d-1。同時密切監測疾病控制情況及激素不良反應，及時調整激素用量。

2.2.4 免疫抑制方案優化3：骨髓抑制恢復后，應用激素聯合硫唑嘌呤方案患者治療后骨髓抑制恢復，需重新應用免疫抑制劑治療腎臟疾病。對于進展性IgA腎病患者，激素聯合環磷酰胺序貫硫唑嘌呤治療為A級推薦方案。霉酚酸酯作為一種新型的免疫抑制劑，研究[7]表明其治療IgA 腎病的療效尚不確定，且價格昂貴，骨髓抑制作用雖較硫唑嘌呤弱，但仍有一定的發生率。環孢素和來氟米特等其他免疫抑制劑用于IgA腎病治療的臨床試驗很少，不推薦常規應用于IgA腎病的治療[7]。該患者應用硫唑嘌呤有效，且此藥價格低廉，故繼續予激素聯合硫唑嘌呤方案。患者因痛風需長期服用別嘌醇，一旦停用可能引起血尿酸突然升高，誘發痛風發作，故患者繼續服用別嘌醇并將硫唑嘌呤用藥劑量調整為20 mg·d-1。期間密切監測患者疾病控制情況、血常規及肝功能，及時調整給藥劑量。

2.3 降壓藥物的選擇

患者無高血壓病史，10月18日患者血壓突然升高到155/100 mm Hg，至10月20日，血壓一直波動在155 ～ 160 mm Hg/100 ～ 110 mm Hg。分析原因，排除情緒波動、睡眠障礙等引起血壓升高的因素，患者應用的糖皮質激素和促紅細胞生成素均可引起血壓升高。糖皮質激素引起高血壓的原因是腎臟排鈉障礙，高劑量且長期應用時更易發生。促紅細胞生成素引起高血壓不良反應發生率較高，為20% ～ 50%，Hb快速增加者更易發生，發生機制可能為血管反應性增高或紅細胞增加引起的血流動力學變化[3]?；颊呓贖b快速增加，且應用促紅細胞生成素3 d后出現高血壓，促紅細胞生成素引起血壓升高可能性大；患者長期低鈉飲食，且近期一直低劑量應用糖皮質激素，糖皮質激素引起血壓升高可能性小。

此時患者尿蛋白陽性合并高血壓，血肌酐波動在250 μmol·L-1左右，如何正確選擇降壓藥物成為難題。根據專家共識[8]，對于尿蛋白陽性合并高血壓的慢性腎臟病患者，首選ACEI或ARB類降壓藥物，降壓同時降低尿蛋白，延緩腎臟硬化。Hou等[9]前瞻性、隨機、雙盲對照的研究結果表明，對于合并蛋白尿的慢性腎功能不全患者，即使Scr≥265 μmol·L-1，也可從小劑量開始應用ACEI或ARB類藥物。但在臨床實際工作中，對于血肌酐較高的患者，大多數醫生擔心ACEI或ARB類升高血肌酐及血鉀的風險，不予應用。該患者未應用ACEI或ARB類藥物降壓，而是應用二氫吡啶類藥物非洛地平降壓，3 d后血壓達標。住院期間監測患者血肌酐、血鉀、24 h尿蛋白定量均無較大波動。

3 討論

本例慢性腎功能不全患者在應用硫唑嘌呤后出現骨髓抑制，出現骨髓抑制后可導致免疫抑制治療方案失敗，病情復發，如何調整免疫抑制治療方案既控制病情又減少骨髓損害成為臨床治療的難點。對于該類患者應重點監護骨髓恢復情況及疾病控制情況，首先應分析患者骨髓抑制的原因，根據其腎功能及合并用藥情況是否存在藥物劑量過大，及時去除引起骨髓抑制的因素，恢復骨髓功能；其次，根據患者骨髓恢復情況，及時調整免疫抑制治療方案，控制病情的同時避免骨髓的二次損害；再次，臨床藥師在藥學監護過程中要有職業敏感性，以該患者為例，若及早關注患者的用藥史，警惕骨髓抑制早期的輕度貧血癥狀，就能及時發現患者所用硫唑嘌呤劑量過高，避免骨髓損害。在臨床實踐中，應找到臨床監護切入點，更好的促進臨床合理用藥。

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Pharmaceutical care on a patient with chronic renal insuf fi ciency and bone marrow suppression after application of azathioprine

WANG Dong-xue, YIN Wen-jie, HOU Ji-qiu, ZHANG Xin-ru, ZHU Da-sheng, FU Xiu-juan(Department of Pharmacy, the Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, China)

One 37-year-old female patient with chronic renal insuf fi ciency and combined by IgA nephropathy and gout was admitted to the hospital due to bone marrow suppression. After admission, several treatments were applied including the recovery of bone marrow function with the rise of white blood cells and the correction of anemia, prednisone acetate was used to control IgA nephropathy and antigout. During the treatment, clinical pharmacist assisted physicians to analyze the reasons of bone marrow suppression, evaluate and optimize immunosuppressive therapy. In cases of erythropoietin-related hypertension, clinical pharmacist communicated with physicians and gave rational suggestions about drug utilization. The patient's condition was stable and he was discharged from hospital.

Chronic renal insuf fi ciency; Azathioprine; Bone marrow suppression; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R979.5

A

1672 – 8157(2014)04 – 0215 – 03

2014-02-26

2014-05-08）

付秀娟，女，主任藥師，主要從事藥事管理及臨床藥學工作。E-mail：fxj462003@163.com

王冬雪，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：317545778@sina.com