糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病的Meta分析

沈 琪，歐陽小琳，楊 彤，黃賢貴，黃獻(xiàn)文，朱玉宸

原發(fā)性IgA腎病是一組不伴有系統(tǒng)性疾病，而以腎小球系膜區(qū)及毛細(xì)血管袢IgA或以IgA為主的免疫球蛋白呈彌漫顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積，以血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)的腎小球腎炎。原發(fā)性IgA腎病是目前最為常見的腎小球疾病，也是我國(guó)最常見的慢性腎臟病和慢性腎功能不全的主要病因。自1968年Berger教授首先描述該病以來，眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其發(fā)病機(jī)制、病理與臨床、治療與預(yù)后做了大量研究，逐步認(rèn)識(shí)到該病并不是一種良性病變，而是呈進(jìn)展性，20%～30%的原發(fā)性IgA腎病患者可進(jìn)展為慢性腎功能不全［1］，該病發(fā)病高峰年齡為20～40歲［2］。原發(fā)性IgA腎病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、涉及多種因素，因此到目前為止，尚無一個(gè)完全一致的、有效的治療方案。近年來，糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)增多，但糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病的療效和安全性仍存在較多爭(zhēng)議。因此，本研究采用Meta分析方法對(duì)糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象為經(jīng)腎活檢術(shù)確診的原發(fā)性IgA腎病患者;(2)研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和/或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (quasi－RCT);(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用糖皮質(zhì)激素 (試驗(yàn)組 A)，或聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARBs)(試驗(yàn)組B)，對(duì)照組采用安慰劑或空白對(duì)照或抗血小板藥物 (對(duì)照組A)，或ACEI或ARBs(對(duì)照組B)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象為繼發(fā)于過敏性紫癜、腎淀粉樣變性及病毒感染等IgA腎病患者，或原發(fā)性及兒童先天性腎病綜合征患者。

1.3 觀察指標(biāo) (1)主要觀察指標(biāo)，包括終末期腎病(ESRD)發(fā)生率、肌酐倍增發(fā)生率、緩解率等;(2)次要觀察指標(biāo)，包括24 h尿蛋白定量、腎小球?yàn)V過率、血清肌酐水平、不良反應(yīng) (胃部不適、食欲增加等)。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)協(xié)作網(wǎng)腎臟病組提供的檢索策略，以“Human” “randomized－controlled－trial” “controlled － clinical－ trial” “blind” “berger's disease”“IgA nephropathy” “glomerulonephritis” “glucocorticoids”“ACEI” “ARB”為英文關(guān)鍵詞檢索Cochrane圖書館 (Cochrane central register of controlled trials，CENIRAL)及PubMed數(shù)據(jù)庫;以“人類”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“對(duì)照臨床試驗(yàn)”“盲法”“貝格爾病”“IgA腎病”“腎小球腎炎”“糖皮質(zhì)激素”“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”“血管緊張素受體阻斷劑”為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)及中文生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (CBM);檢索范圍均從建庫至2013－02－28。同時(shí)手工檢索《中華醫(yī)學(xué)雜志》《中華腎臟病雜志》《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》《中華內(nèi)科雜志》《中華兒科雜志》《中國(guó)實(shí)用兒科雜志》《腎臟病透析與移植雜志》及腎臟病會(huì)議論文、內(nèi)部資料等灰色文獻(xiàn)。通過電子期刊全文數(shù)據(jù)庫、直接與作者聯(lián)系及從圖書館購(gòu)買等途徑獲取文獻(xiàn)全文。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，交叉核對(duì)納入文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)結(jié)果，對(duì)于非英文文獻(xiàn)，先翻譯成英文或中文再進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)文獻(xiàn)中未表述清楚的內(nèi)容直接與文獻(xiàn)通信作者聯(lián)系，如遇分歧則通過討論決定或與第三位評(píng)價(jià)員協(xié)商。依據(jù)Cochrane 5.0.2手冊(cè)推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括6項(xiàng)內(nèi)容:(1)隨機(jī)分配;(2)分配隱藏;(3)盲法;(4)數(shù)據(jù)完整;(5)選擇性報(bào)告研究結(jié)果;(6)其他偏倚來源。各項(xiàng)內(nèi)容以“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)進(jìn)行判斷，6項(xiàng)內(nèi)容均為“是”者，其發(fā)生各種偏倚的可能性最小，文獻(xiàn)質(zhì)量為A級(jí);≥1項(xiàng)為“不清楚”者文獻(xiàn)質(zhì)量為B級(jí);≥1項(xiàng)為“否”者有發(fā)生相應(yīng)偏倚的可能性，文獻(xiàn)質(zhì)量為C級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane統(tǒng)計(jì)分析軟件包RevMan 5.0進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料以比值比 (OR)及其95%CI表示;計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差 (WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差 (SMD)及其95%CI表示。按照臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析，并采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)亞組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P≥0.1，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)亞組內(nèi)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (P＜0.1，I2＞50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。當(dāng)亞組分析樣本量足夠大時(shí)，以O(shè)R的對(duì)數(shù) (logOR)為橫坐標(biāo)，logOR標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)(1/SElogOR)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，分析可能的發(fā)表偏倚，若漏斗圖對(duì)稱則說明不存在發(fā)表偏移，若漏斗圖不對(duì)稱則說明存在發(fā)表偏移。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 初步檢索共獲得文獻(xiàn)968篇，其中英文文獻(xiàn)895篇，中文文獻(xiàn)73篇。根據(jù)文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，并排除5篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［3－7］文獻(xiàn)后，最終納入13篇符合條件的文獻(xiàn)［8－20］，均為英文文獻(xiàn)，共包括818例原發(fā)性IgA腎病患者，其中試驗(yàn)組396例，對(duì)照組422例。文獻(xiàn)［13－14］為同一研究不同時(shí)期的結(jié)果，故按照2篇文獻(xiàn)來處理;文獻(xiàn) ［17］為交叉隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且數(shù)據(jù)不全，故未納入統(tǒng)計(jì)分析。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)的基本情況詳見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow diagram of literature screening

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量 納入的13篇文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分配方法，其中9 篇［8－9，11－15，19－20］采用了正確的隨機(jī)分配方法，2 篇［8，12］采用了分配隱藏，1篇［12］采用了盲法，余文獻(xiàn)均未采用盲法或未提及;13篇均報(bào)道了失訪和退出情況，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果均為B級(jí) (見表2)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況Table 1 General data of included studies

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality of included studies

2.3 試驗(yàn)組A與對(duì)照組A比較的Meta分析結(jié)果

2.3.1 ESRD 發(fā)生率 8 篇文獻(xiàn)［8－11，13－14，16，20］報(bào)道了 ESRD 發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.68)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組A患者ESRD發(fā)生率低于對(duì)照組A〔OR=0.29，95%CI(0.15，0.57)，P=0.0002，見圖2〕。

2.3.2 肌酐倍增發(fā)生率 8 篇文獻(xiàn)［8－9，11，13－16，20］報(bào)道了肌酐倍增發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=28%，P=0.23)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組A患者肌酐倍增發(fā)生率低于對(duì)照組A〔OR=0.29，95%CI(0.18，0.47)，P ＜0.00001，見圖2〕。

2.3.3 緩解率 1篇文獻(xiàn)［9］報(bào)道了緩解率，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組A患者緩解率高于對(duì)照組A〔OR=25.00，95%CI(1.29，483.99)，P=0.03，見圖2〕。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 1篇文獻(xiàn)［10］報(bào)道了胃部不適及食欲增加發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者胃部不適〔OR=4.89，95%CI(1.51，15.86)，P=0.008，見圖2〕及食欲增加〔OR=5.60，95%CI(1.91，16.40)，P=0.002，見圖2〕發(fā)生率均高于對(duì)照組A。

2.3.5 24 h 尿蛋白定量 8 篇文獻(xiàn)［8－9，11－13，15－16，20］報(bào)道了 24 h尿蛋白定量，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.59)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組A患者24 h尿蛋白定量少于對(duì)照組A〔SMD=－0.49，95%CI(－0.67，－0.30)，P＜0.00001，見圖3〕。

2.3.6 血清肌酐水平 5 篇文獻(xiàn)［8－9，11，13，15］報(bào)道了血清肌酐水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (I2=85%，P＜0.0001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組A與對(duì)照組A患者血清肌酐水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔WMD= － 23.98，95%CI(－ 53.93，5.96)，P=0.12，見圖4〕。

2.3.7 腎小球?yàn)V過率 4 篇文獻(xiàn)［9，13，15－16］報(bào)道了腎小球?yàn)V過率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (I2=53%，P=0.09)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組A患者腎小球?yàn)V過率高于對(duì)照組A〔WMD=17.87，95%CI(4.93，30.82)，P=0.007，見圖4〕。

圖2 試驗(yàn)組A和對(duì)照組A患者ESRD發(fā)生率、肌酐倍增發(fā)生率、緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果Figure 2 Meta－analysis for comparison of incidence of ESRD，doubling Scr，remission of proteinuria and adverse effects between A－treatment group and A－control group

圖3 試驗(yàn)組A和對(duì)照組A患者24 h尿蛋白定量比較的Meta分析結(jié)果Figure 3 Meta－analysis for comparison of 24 h urinary protein excretion between A－treatment group and A－control group

圖4 試驗(yàn)組A和對(duì)照組A患者血清肌酐水平、腎小球?yàn)V過率比較的Meta分析結(jié)果Figure 4 Meta－analysis for comparison of serum creatinine and GFR between A－treatment group and A－control group

2.4 試驗(yàn)組B與對(duì)照組B比較的Meta分析結(jié)果

2.4.1 ESRD發(fā)生率 2篇文獻(xiàn)［18－19］報(bào)道了 ESRD發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.88)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組B患者ESRD發(fā)生率低于對(duì)照組B〔OR=0.14，95%CI(0.02，0.80)，P=0.03〕。

2.4.2 肌酐倍增發(fā)生率 2篇文獻(xiàn)［18－19］報(bào)道了肌酐倍增發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.91)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組B患者肌酐倍增發(fā)生率低于對(duì)照組 B〔OR=0.11，95%CI(0.03，0.40)，P=0.0007〕。

2.4.3 緩解率 2篇文獻(xiàn)［18－19］報(bào)道了緩解率，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性 (I2=0%，P=0.48)，采用固定效應(yīng)模型;Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組B與對(duì)照組B患者緩解率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.78，95%CI(0.90，3.51)，P=0.10〕。

2.4.4 24 h尿蛋白定量 1篇文獻(xiàn)［19］報(bào)道了24 h尿蛋白定量，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組B患者24 h尿蛋白定量少于對(duì)照組B〔WMD= －0.53，95%CI(－0.89，－0.17)，P=0.004〕。

2.5 發(fā)表偏倚 試驗(yàn)組A和對(duì)照組A患者ESRD發(fā)生率、肌酐倍增發(fā)生率、緩解率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較的漏斗圖顯示，圖形不對(duì)稱 (見圖5)，存在一定的發(fā)表偏倚。

圖5 試驗(yàn)組A和對(duì)照組A患者ESRD發(fā)生率、肌酐倍增發(fā)生率、緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較的漏斗圖Figure 5 Funnel plot of the incidence of ESRD，doubling Scr，remission of proteinuria and adverse effects between A－treatment group and A－control group

3 討論

原發(fā)性IgA腎病是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎［21］，約占我國(guó)所有原發(fā)性腎小球疾病病理類型的40%［22－23］，且近年來其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［22］。既往研究認(rèn)為原發(fā)性IgA腎病一般呈良性過程，無需積極干預(yù)，但近年研究表明只有50%的原發(fā)性IgA腎病呈持續(xù)性的良性病變，而另外50%的原發(fā)性IgA腎病呈進(jìn)展性并在10～20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎衰竭［24］。因此，重視進(jìn)展性原發(fā)性IgA腎病的早期診斷和早期干預(yù)，對(duì)改善原發(fā)性IgA腎病患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要意義。自1999年循證醫(yī)學(xué)被引入到原發(fā)性IgA腎病的治療以來，糖皮質(zhì)激素一直被認(rèn)為是降低ESRD及減少蛋白尿的有效藥物［25］。

本研究共納入13篇關(guān)于糖皮質(zhì)激素與非免疫抑制劑治療原發(fā)性IgA腎病療效和安全性的文獻(xiàn)，均為英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量為B級(jí)，存在低度風(fēng)險(xiǎn)偏倚，故證據(jù)可信較度較高。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組A患者ESRD、肌酐倍增發(fā)生率低于對(duì)照組A，緩解率、胃部不適及食欲增加發(fā)生率高于對(duì)照組A，24 h尿蛋白定量少于對(duì)照組A，腎小球?yàn)V過率高于對(duì)照組A，提示糖皮質(zhì)激素可以降低原發(fā)性IgA腎病患者ESRD、肌酐倍增發(fā)生率，減少蛋白尿，提高緩解率及腎小球?yàn)V過率，但應(yīng)注意胃部不適及食欲增加等不良反應(yīng);試驗(yàn)組B患者ESRD、肌酐倍增發(fā)生率低于對(duì)照組B，24 h尿蛋白定量少于對(duì)照組B，但緩解率間無明顯差異，提示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ACEI或ARBs可以降低ESRD、肌酐倍增發(fā)生率，減少24 h尿蛋白定量，表明糖皮質(zhì)激素可以有效保護(hù)腎功能，減少蛋白尿，其仍是治療原發(fā)性IgA腎病的首選藥物。筆者前期進(jìn)行的Meta分析得出，ACEI或ARBs可以有效降低原發(fā)性IgA腎病患者蛋白尿的結(jié)論［26］。本研究進(jìn)一步證實(shí)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合ACEI或ARBs較單用ACEI或ARBs能更有效地保護(hù)原發(fā)性IgA腎病患者腎功能，減少蛋白尿，改善患者預(yù)后。

本研究存在的局限性:(1)納入文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)均為B級(jí)，總體質(zhì)量不高，且均為小樣本研究，有可能存在選擇偏倚、實(shí)施偏倚及測(cè)量偏倚;(2)各研究隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一，多數(shù)研究隨訪時(shí)間較短，最長(zhǎng)者為120個(gè)月，而糖皮質(zhì)激素能否最終減低原發(fā)性IgA腎病患者ESRD發(fā)生率等終點(diǎn)指標(biāo)還有待更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證;(3)各研究藥物劑型、劑量、療程等不完全統(tǒng)一，合并效應(yīng)量時(shí)有不同程度的刪減，無法對(duì)所有信息進(jìn)行評(píng)價(jià);(4)研究對(duì)象絕大多數(shù)為成人患者，所得結(jié)論不能用于原發(fā)性IgA腎病患兒療效及安全性的評(píng)價(jià)。

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