Paal－Knorr反應合成2，5－二甲基吡咯衍生物

王芬華，朱賢東，苗 慧

（1.安徽工程大學生物化學工程學院，安徽蕪湖 241000；2.阜陽師范學院化學化工學院，安徽阜陽 236032）

吡咯是一種重要的含氮五元雜環化合物，其衍生物廣泛應用于聚合物、分子光學、電子學等領域，尤其在生命科學領域中大量含有吡咯環的天然物質，對生命過程起著不可替代的重要作用，如：亞鐵血紅素、葉綠素、膽色素等［1－2］.吡咯衍生物的合成方法眾多，Paal－Knorr縮合法是最方便、最有效及使用范圍最廣的方法［3－5］.綜合近年來的研究報道，新催化劑和新方法主要包括使用質子酸、路易斯酸催化劑［6－9］及非均相催化劑［10］等，此外，微波輔助的合成方法［11］以及環境友好的離子液體［12］也被應用于該反應.

本文在不需要任何催化劑的條件下，在反應裝置中增加一分水器，將反應中生成水從體系中移走，從而促進了平衡向正方向移動，使多種伯胺與2，5－己二酮之間的Paal－Knorr縮合反應能夠高產率地合成出多種吡咯衍生物.該方法不僅操作簡便，且不需要任何催化劑，反應終點容易判斷，產物容易分離純化，是一種綠色的合成過程.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

熔點測定使用X－4型數字熔點儀；NMR使用Bruker－AV 300核磁共振儀（300 MHz for1H NMR；75.0 MHz for13C NMR）測定（用CDCl3作溶劑，TMS作內標）；HRMS使用Micromass GCT－MS測定，單晶衍射采用SMART APEXⅡ單晶X－射線衍射儀.所用試劑均為市售分析純，未經處理，直接使用.

1.2 晶體結構測定

選取大小適當的晶體，用X－Ray衍射法確定其結構，在SMART CCD衍射儀上收集衍射數據.采用石墨單色的Mo－Kα射線，λ＝0.710 73?，T＝293（2）K，φ和ω掃描技術，全部強度數據經Lp因子校正，應用SHELXTL－5.10程序，晶體結構采用重原子法解出，經多輪Fourier變換后得到全部非氫原子坐標參數，理論加氫法獲得所有氫原子坐標，對所有非氫原子經全矩陣最小二乘法修正各向異性溫度因子.化合物k，m的結構數據存于英國劍橋數據中心，CCDC號分別為967200和967201.晶體數據可以從劍橋晶體數據中心免費獲得.

1.3 吡咯衍生物的合成通法

以產物a的合成方法為例，在一裝有分水器的的圓底燒瓶中，加入2，5－己二酮（5.7 g，0.05 mol）和苯胺（4.6 g，0.05 mol）溶于50 mL甲苯中于100℃下攪拌回流，根據分水器的量判斷反應的完成程度，反應結束后，減壓除去溶劑，得到淺黃色固體，粗產品用己烷和乙酸乙酯（1∶1）重結晶，得到白色晶體（7.8 g，92%）.

1.4 產物的表征

a：白色固體，m.p.51～52℃（lit.［13］51～52℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.47～7.43（m，3H，C6H5），7.24～7.21（m，2H，C6H5），5.92（s，2H，pyr），2.05（d，J＝1.2 Hz，6H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：139.2，129.1，128.8，128.4，127.7，105.8，13.1.

黃色油狀液體［13］，1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.76（s，2 H，pyr），3.72（t，J＝7.5 Hz，2H，CH2），2.22（s，6H，CH3），1.63～1.55（m，2H，CH2），1.40～1.35（m，2H，CH2），0.95（t，J＝7.2 Hz，2H，CH3）；13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：127.4，105.3，43.6，33.5，20.4，14.1，12.7.

b：淺黃色固體，m.p.57～59℃（lit.［14］59～61℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.38～7.02（m，4 H，C6H4），5.90（s，2 H，pyr），3.77（s，3 H，CH3），1.96（s，6H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：137.2，134.3，130.7，130.3，129.7，128.7，127.7，105.9，12.6.

c：黃色油狀液體；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.56～7.30（m，4 H，C6H4），5.94（s，2H，pyr），1.97（s，6H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：156.0，130.3，129.5，129.1，127.6，120.7，112.1，105.3，55.7，12.6.HRMS（ESI）Calcd.for C12H13Cl N2（M＋H＋）220.0767，Found：220.0761.

d：白色固體，m.p.48～49℃（lit.［13］52～53℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.398～7.11（m，4H，C6H4），5.89（s，2 H，pyr），2.03（s，6 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：140.4，134.7，130.1，129.0，128.6，128.0，126.7，106.4，13.1.

e：淺黃色固體，m.p.57～58℃（lit.［14］60～61℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.13（d，J＝8.7 Hz，2 H，C6H5），6.96（d，J＝8.7 Hz，2 H，C6H5），5.88（s，2 H，pyr），3.85（s，3 H，CH3），2.01（s，6 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：158.9，131.8，129.3，128.9，114.3，105.4，55.4，13.0.

f：白色固體，m.p.45～47℃（lit.［14］49～50℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.43（d，J＝9.0 Hz，2 H，C6H5），7.16（d，J＝9.0 Hz，2H，C6H5），5.90（s，2 H，pyr），2.02（s，6 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：137.9，133.6，129.6，129.0，128.7，106.1，13.0.

g：淺黃色固體，m.p.55～57℃（lit.［15］52～53℃）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.73（d，J＝8.4 Hz，2H，C6H5），7.33（d，J＝8.4 Hz，2H，C6H5），5.92（s，2H，pyr），2.04（s，6H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：142.3，128.7，126.4，126.3，126.3，126.2，106.7，13.0.

h：白色固體，m.p.108～109℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：8.05（br，1 H，NH），7.58（d，J＝9.0 Hz，2 H，Ind），7.38（d，J＝7.8 Hz，2 H，Ind），7.25～7.15（m，2 H，Ind），6.91（s，1 H，Ind），5.80（s，2H，pyr），4.02（t，J＝9.0 Hz，2 H，CH2），3.06（t，J＝9.0 Hz，2 H，CH2），2.22（s，6 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：136.4，127.8，127.4，122.4，122.2，119.7，118.7，112.6，111.6，105.5，44.6，27.1，12.8.HRMS（ESI）Calcd.for C15H17N2（M＋H＋）225.139 2，Found：225.139 2.C15H16N2.

i：黃色油狀液體［15］，1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.76（s，2H，pyr），3.72（t，J＝7.5 Hz，2H，CH2），2.22（s，6H，CH3），1.63～1.55（m，2H，CH2），1.40～1.35（m，2H，CH2），0.95（t，J＝7.2 Hz，2H，CH3）；13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：127.4，105.3，43.6，33.5，20.4，14.1，12.7.

j：淺黃色固體，m.p.74～76℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：7.19～7.10（m，2H，C6H5），6.67～6.55（m，1H，C6H5），6.53～6.52（m，2 H，C6H5），5.73（s，2 H，pyr），3.90（t，J＝6.6 Hz，2 H，CH2），3.33（t，J＝6.6 Hz，2H，CH2），2.14（s，6H，CH3）；13C NMR（75 MHz，CDCl3）δ：147.5，129.6，127.9，117.8，112.7，105.7，44.0，42.9，12.8.HRMS（ESI）Calcd.for C14H19N2（M＋H＋）215.154 8，Found：215.154 9.

k：淺黃色固體，m.p.136～137℃（lit.［14］未報道）；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.78（s，4H，pyr），3.95（m，4 H，CH2），2.05（d，J＝11.5 Hz，12H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：127.8，106.0，44.1，12.1.

l：淺黃色固體，m.p.67～68℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.78（s，4 H，pyr），3.75（t，J＝7.8 Hz，4H，CH2），2.18（s，12H，CH3），2.02～1.87（m，CH2）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：127.2，105.7，440.7，32.4，12.6.HRMS（ESI）Calcd.for C15H23N2（M＋H＋）231.186 1，Found：231.185 8.

m：淺黃色固體，m.p.76～78℃；1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ：5.76（s，4H，pyr），3.84（m，4H，CH2，pyr），2.80（m，4 H，CH2NCH2），2.22（s，12 H，CH3）；13C NMR（75.0 MHz，CDCl3）δ：127.9，105.6，50.3，44.0，12.9.m/z：calcd for C16H26N3（M＋H＋）260.212 6；Found：260.212 6.

2 結果與討論

2.1 底物普適性研究

底物普適性研究結果如表1所示.從實驗結果可以看出，各種結構的胺都可以與2，5－己二酮順利地反應合成吡咯類衍生物.當反應底物為芳香胺時，且取代基位于氨基的間位和對位，且電子效應對反應的影響較小，不管是供電子基還是吸電子基都能得到較高產率的產物.然而芳環上鄰位有取代基時，不論是吸電子的（－Cl），還是供電子基（－OCH3），只能得到中等產率的產物，且反應時間較長.這說明對此反應的影響主要是空間效應，當鄰位有取代基時，由于位阻效應，影響了反應的進行.當底物為脂肪族的胺時都能高產率得到產物，如表1中8～13所示.

表1 胺類與2，5－己二酮的Paal－Knorr縮合反應

2.2 晶體結構描述

單晶X－射線衍射分析表明，化合物k的單晶屬于正交晶系，Pbca空間群；化合物m的單晶屬于單斜晶系，P2（1）/n空間群.單晶衍射數據如表2所示.分子結構圖如圖1所示.由圖1可知，化合物k以連接吡咯環的亞乙基中心成中心對稱結構，兩個吡咯環完全相互平行，空間取向處于反式.化合物m兩個吡咯環接近垂直，二面角為76.37°.兩化合物分子間均以微弱的π－π相互作用和范德華力形成三維晶胞堆積圖.

圖1 化合物k和m的分子結構圖，氫原子省略

3 結論

在無催化劑的條件下，利用分水器裝置分出反應體系中生成的水，并根據生成水的量來判斷反應的終點，合成了一系列單吡咯和雙吡咯類衍生物.通過1H NMR、13C NMR和質譜對所有化合物的結構進行了表征，并用單晶X－射線衍射法測定了化合物k和m的晶體結構.該合成方法與其他方法相比較，具有反應過程簡單、產率高、產物易提純等優點，為該類化合物的合成提供了一種簡單、有效、快速的合成方法.

表2 化合物k和m的單晶衍射數據

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