胺碘酮聯合瑞舒伐他汀對非瓣膜性持續性心房顫動患者竇性心律的維持作用

林桐梅，趙慧艷

胺碘酮聯合瑞舒伐他汀對非瓣膜性持續性心房顫動患者竇性心律的維持作用

林桐梅，趙慧艷

目的： 評價胺碘酮聯合瑞舒伐他汀對非瓣膜性持續性心房顫動（NPAF）患者維持竇性心律的療效。

心房顫動，持續性；非瓣膜性；瑞舒伐他汀；胺碘酮

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:40.)

隨著人口老齡化，非瓣膜性持續性心房顫動（nonvalvular persistent atrial fibrillation，NPAF）日益增多，不僅影響心功能，誘發心絞痛、充血性心力衰竭，而且增加中風及動脈栓塞的危險性[1]。目前主張盡可能恢復竇性心律，但是復律后極易復發，故維持復律后的竇性心律顯得尤為重要。胺碘酮是轉復維持竇性心律的有效藥物，臨床上單用此藥心房顫動年復發率仍較高。新近研究顯示，炎癥與心房顫動的發生與維持密切相關，而他汀類藥物除具有調脂作用以外，還具有其他多方面的作用，如改善血管內皮功能、抑制炎癥及抗氧化反應、抗血小板聚集和抑制血栓形成、穩定粥樣硬化斑塊、抑制心肌重塑及心肌細胞凋亡、抑制心臟電生理重塑及調節心臟植物神經功能、抗心律失常等[2]。目前，他汀類藥物已經用于預防心房顫動治療[3]，但是對于預防心房顫動的療效仍存在爭議。本研究目的旨在觀察胺碘酮聯合瑞舒伐他汀用于NPAF患者成功復律后維護竇性心律的療效。本研究經過本院倫理委員會批準（批準號20110104）。

1 對象與方法

研究對象： 2011-03至2012-03在我院心內科住院病房選擇符合上述標準的NPAF患者80例，按照數字表法隨機分為2組，胺碘酮組40例完成隨訪37例，其中男性22例，女性15例， 年齡（55.7±7.4）歲，體重指數（BMI）（24.1±1.2）kg/m2，心房顫動持續時間（12.8±4.9）個月，左心房前后徑（38.7±5.8）mm， 左心室射血分數（56.3±8.4）%，血鉀（4.6±0.2） mmol/L，其中并發高血壓19例、冠心病13例，應用 血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）者12例；聯合組（在應用胺碘酮的基礎上加用瑞舒伐他汀）40例完成隨訪35例，其中男性21例，女性14例， 年齡（56.2±7.6）歲，體重指數（BMI）（23.9±1.1） kg/m2，心房顫動持續時間（13.0±5.1）個月，左心房前后徑（39.2±6.1）mm，左心室射血分數（55.8±7.9）%，血鉀（4.5±0.2）mmol/L，應用ACEI/ARB者13例，并發高血壓21例、冠心病12例； 胺碘酮組和聯合組NPAF患者復律前一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。另選取同期住院的竇性心律患者40例為非心房顫動組，均為經病史詢問及心電圖證實從未發生過心房顫動者。男24例，女16例；年齡（54.3±6.8）歲。左心室射血分數（56.5±7.2）%，血鉀（4.5±0.1） mmol/L，應用ACEI/ARB者14例，高血壓20例、冠心病15例。

入選標準:①非瓣膜病持續性心房顫動（持續時間7 d～1年）；②經靜脈注射胺碘酮轉復為竇性心律；③血鉀在正常范圍；④無腎功能不全。排除標準:①急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死（近2月內發生）、先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病、急性心肌炎、病態竇房結綜合征、預激綜合征、左心功能不全（左心室射血分數小于50%）、心臟起搏器置入術后；②左心房內徑≥55 mm、不伴束支傳導阻滯的Q-T間期延長（Q-Tc＞480 ms）、Ⅱ度以上房室傳導阻滯、病態竇房結綜合征、Holter監測長間歇＞2.5 s； ③甲狀腺功能亢進、電解質紊亂引起心房顫動；④自身免疫性疾病、嚴重肝腎疾病、惡性腫瘤、急性肺栓塞、肺心病、腦血管疾病、血液系統疾病、糖尿病、各種感染性疾病、2個月內有外傷或手術史；⑤妊娠、有抗凝治療的禁忌及對他汀類藥物過敏者。

復律:入選患者均先予胺碘酮（商品名:可達龍，杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥公司，批號:國藥準字H19993254） 150 mg，加入生理鹽水20 ml內靜脈推注，10～15 min完畢，1 h未復律者，再靜脈推注75 mg，前6 h按1 mg/min微泵泵入，后18 h按0.5 mg/min微泵泵入，24 h總量＜1.12 g，直到轉復為竇性心律即停止。用藥后嚴密觀察心律、心率、血壓、心功能變化24 h。

分組治療:轉復成功后胺碘酮組口服胺碘酮（廠家及批號同上） 200 mg，3次/d，第2周后改為200 mg，2次/d，第3周后藥量減為200 mg，1次/d，并一直予同量維持。轉復成功后聯合組在上述應用胺碘酮的基礎上加用瑞舒伐他汀（商品名:可定，阿斯利康制藥有限公司，批號:國藥準字H20060406） 口服 10 mg/次，1次/d。兩組患者均未出現漏服現象，依從性良好。兩組均繼續用藥至研究終點，禁用其他抗心律失常藥。

抗凝:所有患者復律前均給予華法林鈉片（國藥準字H31022123，上海信誼藥廠有限公司）口服。復律前服華法林鈉3周，復律后前3個月無論心律情況如何均常規應用華法林，3個月后根據患者是否復發及 非瓣膜性心房顫動卒中風險評分表（CHADS2）積分 ：慢性心力衰竭（Cardiac failure）1分，高血壓（Hypertension）1分，年齡（Age）≥75歲1分，糖尿病（Diabete）1分，卒中（Stroke）2分，根據積分情況決定是否繼續應用華法林治療[4]。華法林鈉起始劑量為2.5 mg/d，晚飯后口服，根據國際標準化比率（international normalized ratio，INR）調整劑量，使INR在2.0～3.0之間。服藥3 d檢測INR，如果INR未達到2.0～3.0者，可增加華法林鈉至3.5～4.0 mg/d，服藥3 d再次檢測INR，待INR穩定于2.0～3.0之間，每半個月測INR一次。所有患者心房顫動復律時未見血栓栓塞并發癥。

隨訪方法及觀察指標： ①心房顫動復律后竇性心律維持情況:如果患者隨時出現胸悶、心慌、頭昏、頭暈等癥狀囑其立即與醫生聯系，并復查及時心電圖和24小時動態心電圖。所有患者每個月門診隨訪1次，每次均免費描記12導聯常規心電圖； ②血漿高敏C反應蛋白（hs-CRP）檢測:在靜脈復律成功前及復律后1、6、12個月均行檢測hs-CRP（采用酶聯免疫法測定，試劑盒由加拿大BioCheck公司提供），正常參考值（0～3 mg/L）；③安全性指標:每3個月檢測肝腎功能、甲狀腺功能，每6個月復查X線胸片；④復發定義:任何常規心電圖證實的心房顫動，以及動態心電圖上持續時間＞30 s的RR 間期絕對不整齊的心動過速即視為心房顫動復發。即對復發者首先進行心率控制，觀察7 d 后再決定是否進行復律治療。

統計學方法：采用SPSS 11.0統計軟件進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

完成療程隨訪情況： 胺碘酮組40例退出研究3例（因胺碘酮誘發甲狀腺功能異常1例，因胺碘酮引起急性肝臟功能損害1例，車禍死亡1例），完成療程隨訪37例；聯合組40例中退出研究5例（因胺碘酮誘發甲狀腺功能異常2例，因胺碘酮引起震顫和其它錐體外系癥狀1例，因胺碘酮誘發皮膚光過敏反應1例，因瑞舒伐他汀引起急性肝臟功能損害1例）完成隨訪35例。

血清hs-CRP水平比較：治療前胺碘酮組及聯合組血清hs-CRP水平均顯著高于非心房顫動組（t=9.6149、10.052，均P＜0.01），胺碘酮組與聯合組患者血清hs-CRP水平比較差異無統計學意義（t=0.2478，P＞0.05），具有可比性；治療1、6、12個月后聯合組患者的血清hs-CRP水平均顯著低于胺碘酮組（t=3.3351、 4.3783、6.1893，P均＜0.01），差異有統計學意義。表1

表1 非心房顫動組與胺碘酮組、聯合組心房顫動患者各時間段高敏C反應蛋白水平變化的比較

表1 非心房顫動組與胺碘酮組、聯合組心房顫動患者各時間段高敏C反應蛋白水平變化的比較

注:與非心房顫動組比較＊P ＜0.01; 與胺碘酮組比較△P＜0.01。-：無

組別 例數 治療前 治療后1個月 6個月 12個月胺碘酮組 37 12.75±5.33＊11.58±5.16 9.17±4.24 7.29±3.61聯合組 35 13.06±5.28＊ 7.92±4.05△5.44±2.80△ 3.27±1.35△非心房顫動組 40 4.27±1.59 - - -

竇性心律維持率比較：兩組心房顫動患者治療1個月后竇性心律維持率比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療3、6、12個月后聯合組患者的竇性心律維持率均顯著高于胺碘酮組（P均＜0.05），差異有統計學意義。表2

表2 兩組心房顫動患者治療后各時間段竇性心律維持率的比較 [%(例)]

3 討論

本研究結果顯示，兩組患者心房顫動發作時的hs-CRP均顯著高于非心房顫動組，表明炎癥因子hs-CRP與心房顫動發作密切相關。hs-CRP作為對組織損傷反應而產生的急性期蛋白，其水平升高可作為心房肌損傷的指標之一。hs-CRP可與心房心肌細胞胞膜結合，促進局部補體激活，從而導致心肌組織損傷，可直接影響膜電位的變化，通過觸發和折返機制誘發心房顫動。并可作為炎癥因子參與凋亡細胞的清除，心房肌喪失后纖維組織形成，加劇心房纖維化。因此，hs-CRP成為心房顫動重要的預測因子之一[5]。炎癥反應可引起心肌細胞的變性、壞死、凋亡、纖維化及瘢痕形成，心房壓力增大，心房擴大，可導致心房肌細胞電重構和結構重構，為形成折返創造了條件，進而促進了心房顫動的發生和維持[6]。家兔急性心房顫動模型研究證實誘發刺激前血清hs-CRP、白介素-6（Interleukin- 6，IL- 6）水平越高，心房顫動越易誘發，心房顫動持續時間越長；預先控制血清hs-CRP、IL-6水平升高就可能會有效抑制心房顫動的發作，證實炎癥反應參與了心房顫動的發生、發展，在心房顫動的發生和維持中起重要的促進作用，為通過他汀類藥物抗炎這一途徑治療心房顫動提供了理論基礎。

治療1、6、12個月后聯合組患者的血清hs-CRP水平均顯著低于胺碘酮組，治療3、6、12個月后聯合組患者的竇性心律維持率均顯著高于胺碘酮組，說明瑞舒伐他汀可減少炎性介質血清hs-CRP水平和降低心房顫動的復發。目前也有證據表明他汀類藥物能降低高脂血癥患者血中炎癥標記物hs-CRP水平[7]，與我們的研究結果一致。他汀類抗心房顫動的作用是多種機制綜合作用的結果:①通過減少心臟細胞膜的膽固醇含量，調節脂肪酸組成、肌膜的理化性質和膜成分蛋白的活性，還可調整膜離子通道，改變跨膜離子流而影響心肌的電生理特性，也可直接作用于心房肌細胞的離子通道；②通過抑制炎癥反應和氧化應激反應[8]，抑制腎素—血管緊張素系統激活，減低CRP、IL-6等急性期蛋白，抑制補體系統，減少中性粒細胞和內皮細胞相互作用等，達到延緩心肌組織重構和電重構的目的，從而抑制心房顫動的發生與持續[9]；③增加一氧化氮（NO）的釋放，可以直接激活內皮一氧化氮合酶（NOS），引起大鼠主動脈血管的內皮依賴性舒張反應，導致培養的內皮細胞NO 的迅速釋放[10]。并可完全阻止氧化型低密度脂蛋白（OX-LDL）對一氧化氮合酶的下調，增加LDL-C 氧化阻力[11]；④能有效地降低血管性假性血友病因子（vWF，為內皮細胞損傷的敏感標志物）水平，有助于抑制血管收縮，進一步改善血管內皮功能[12]；⑤Wistar 大鼠實驗證實他汀類藥物可能通過抑制AngⅡ誘導的心房肌細胞結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF） mRNA的高表達來減輕心房纖維化，同時可能通過下調縫隙連接蛋白43（Connexin 43，Cx43）mRNA 的表達來逆轉縫隙連接蛋白的重構，最終減低心房顫動發生率[13]。傳統的抗心律失常藥物胺碘酮通過延長心肌組織動作電位時間及有效不應期，對心房顫動的復律和維持竇性心律有一定作用。本研究顯示胺碘酮與他汀類藥物聯用對維持竇性心律具有療效疊加的作用。這一結果具有重要的臨床意義，由于在心房顫動患者中相當一部分病例同時合并高脂血癥，加之近年調脂藥物治療適應證逐漸放寬，因此，推測相當一部分患者具有聯合應用胺碘酮和他汀類藥物的指征。另外，兩藥聯用并未增加不良反應，安全性好。他汀類藥物雖然不是傳統意義上的抗心律失常藥，但與抗心律失常藥物聯用可以減少心房顫動復發[14]。隨著臨床研究的深入，他汀類藥物有可能成為防治心房顫動的一種新途徑。

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Efficacy of Amiodarone Combining Rosuvastatin for Maintaining the Sinus Rhythm in Patients With Nonvalvular Persistent Atrial Fibrillation

LIN Tong-mei, ZHAO Hui-yan.

Department of Cardiology, the Sixth People’s Hospital of Anyang, Anyang (455000), Henan, China

LIN Tong-mei, Email: lintongmeiay@163.com

Objective: To evaluate the efficacy of amiodarone combining rosuvastatin for maintaining the sinus rhythm in patients with nonvalvular persistent atrial fi brillation (NPAF).Methods: A total of 80 NPAF patients with successfully transformed sinus rhythm were enrolled and randomly divided into 2 groups. Amiodarone group, and Combination group in which the patients received amiodarone with rosuvastatin. n=40 in each group. Plasma levels of high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) were detected before and at 1, 6, 12 months after the treatment, the sinus rhythm maintenance rates were examined at 1, 3, 6, 12 months after the treatment. In addition, there was a Non-AF group which contained 40 patients of hypertension and coronary heart disease with sinus rhythm in the same period of time, their hs-CRP levels were detected at the admission.Results: There were 37 patients in Amiodarone group and 35 in Combination group completed the research. Before treatment, the hs-CRP levels in both Amiodarone group (12.75±5.33) mg/L and Combination group (13.06±5.28) mg/L were higher than that in Non-AF group (4.27±1.59) mg/L, t=9.6149, 10.052, both P<0.01. The hs-CRP levels were similarbetween Amiodarone group and Combination group, t=0.2478, P>0.05. At 1, 6, 12 months after the treatment, the hs-CRP levels were signif i cantly lower in Combination group (7.92±4.05) mg/L, (5.44±2.80) mg/L, (3.27±1.35) mg/L than those in Amiodarone group (11.58±5.16) mg/L, (9.17±4.24) mg/L, (7.29±3.61) mg/L, t=3.3351, 4.3783, 6.1893, all P<0.01. At 3, 6, 12 months after the treatment, the sinus rhythm maintenance rates were obviously higher in Combination group than those in Amiodarone group, as 94.29% vs 75.68%, 88.57% vs 67.57% and 77.14% vs 51.35%, all P<0.05.Conclusion: Amiodarone combining rosuvastatin had better efficacy for maintaining the sinus rhythm in NPAF patients with successfully transformed sinus rhythm than using amiodarone alone, the anti-inflammatory effect of rosuvastatin might be one of the mechanisms.

Atrial fi brillation; Persistent; Nonvalvular; Rosuvastatin; Amiodarone

2013-08-21）

（編輯：汪碧蓉）

455000 河南省,安陽市第六人民醫院 心內科（林桐梅）；河南省安陽市人民醫院 心內科(趙慧艷)

林桐梅 主治醫師 學士 主要從事心血管內科專業 Email：lintongmeiay@163.com 通訊作者：林桐梅

R54

A

1000-3614（2014）01-0040 -04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.01.011

方法： 80例復律成功的NPAF患者，隨機分為兩組:胺碘酮組40例單獨口服胺碘酮;聯合組40例在應用胺碘酮治療的基礎上加用瑞舒伐他汀口服。治療前和治療1、6、12個月后檢測兩組患者的血漿高敏C反應蛋白（hs-CRP），治療1、3、6、12個月后觀察兩組患者竇性心律維持率。另選取同期住院的高血壓和冠心病并竇性心律患者40例為非心房顫動組， 于入院時檢測其hs-CRP。

結果： 胺碘酮組37例患者和聯合組35例患者完成研究。治療前兩組心房顫動患者（胺碘酮組及聯合組）血清hs-CRP水平均顯著高于非心房顫動組[胺碘酮組（12.75±5.33）mg/L；聯合組（13.06±5.28）mg/L；非心房顫動組（4.27±1.59）mg/L。t=9.6149， 10.052， P均＜0.01]，胺碘酮組與聯合組患者血清hs-CRP水平比較差異無統計學意義（t=0.2478，P＞0.05]，具有可比性;治療1、6、12個月后聯合組患者的血清hs-CRP水平均顯著低于胺碘酮組[聯合組（7.92±4.05）mg/L，（5.44±2.80）mg/L，（3.27±1.35）mg/L; 胺碘酮組（11.58±5.16） mg/L，（9.17±4.24） mg/L，（7.29±3.61） mg/L。t=3.3351， 4.3783， 6.1893，P均＜0.01]。治療3、6、12個月后聯合組患者的竇性心律維持率均顯著高于胺碘酮組（3個月：94.29% vs 75.68%，6個月：88.57% vs 67.57%，12個月：77.14% vs 51.35%，P均＜0.05）。

結論： 胺碘酮聯合瑞舒伐他汀對非瓣膜性持續性心房顫動復律后維持竇性心律的療效優于單用胺碘酮，瑞舒伐他汀抗炎作用可能為其作用機制之一。