藥物性肝損傷的研究進(jìn)展

任東東 綜述，鄧存良 審校

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指在使用藥物時(shí)，由于藥物本身和（或）其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝損傷或肝臟對(duì)其發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)引起的肝損傷。大多數(shù)藥物都需通過(guò)肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化被清除。在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中，藥物本身和（或）其代謝產(chǎn)物可直接或間接通過(guò)免疫機(jī)制引起肝損傷，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生肝衰竭。隨著藥物品種的增多及不合理使用，DILI的發(fā)病率逐年增加，僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（酒精性及非酒精性）［1］，此外它還是隱匿性肝病的常見(jiàn)原因。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，DILI己上升至全球死亡原因的第5 位，在美國(guó)，由藥物引起的肝損害患者占住院患者的0.1%～3.0%，同時(shí)也是導(dǎo)致急性肝衰竭的第一位因素。在我國(guó)DILI的報(bào)道不斷的增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)由藥物導(dǎo)致肝損傷患者占肝病患者的l%～5%；占急性肝炎患者的10%［2］；占暴發(fā)性肝衰竭患者的13%～30%［3］。藥物性肝損傷可為本質(zhì)性和特異性?xún)深?lèi)，本質(zhì)性肝中毒的發(fā)生與藥物的劑量呈正相關(guān)，且可伴隨腎臟等臟器的損害，如撲熱息痛、氨甲蝶呤等，特異性肝損傷的發(fā)病不可預(yù)測(cè)，與藥物劑量無(wú)關(guān)［4］。近年來(lái)，藥物性肝損傷的患者越來(lái)越多，這引起更多的臨床醫(yī)護(hù)人員關(guān)注。因此，了解藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制、引起藥物性肝損傷常見(jiàn)的種類(lèi)、臨床表現(xiàn)、診斷及治療對(duì)預(yù)防及治療藥物性肝損傷尤為重要。

1 DILI的主要發(fā)病機(jī)制

（1）毒性反應(yīng)：藥物和（或）代謝產(chǎn)物通過(guò)理化作用直接破壞肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能或者間接干擾肝細(xì)胞的代謝途徑導(dǎo)致肝損傷，其產(chǎn)生肝損傷的嚴(yán)重程度與藥物的劑量有關(guān)，肝損傷的發(fā)生與用藥之間有固定的潛伏期。（2）過(guò)敏反應(yīng)：某些藥物導(dǎo)致肝損傷是難以預(yù)料的，與藥物固有毒性無(wú)關(guān)，是由機(jī)體的敏感性引起的。這些藥物或其代謝產(chǎn)物可作為抗原、半抗原進(jìn)入人體后，通過(guò)依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性以及免疫復(fù)合物的形成，激發(fā)體內(nèi)的細(xì)胞或體液免疫系統(tǒng)從而導(dǎo)致肝損傷。過(guò)敏反應(yīng)僅發(fā)生在少數(shù)人群中，與藥物量無(wú)關(guān)，不可預(yù)知，潛伏期相對(duì)固定，再次用藥時(shí)可立即發(fā)生肝損傷。（3）特異質(zhì)反應(yīng)：較罕見(jiàn)，其比例約1/萬(wàn)～1/10萬(wàn)，是由遺傳因素及非遺傳因素單獨(dú)或結(jié)合引起肝損傷。這部分人的CYP 酶的基因發(fā)生異常，引起該基因產(chǎn)物（主要是藥物代謝酶）的代謝能力低下，導(dǎo)致藥物或代謝產(chǎn)物大量蓄積引起肝損傷。

2 DILI的常見(jiàn)種類(lèi)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前有超過(guò)1100 多種藥物可引起DILI［5］。在西方國(guó)家，DILI 大部分是由過(guò)量或長(zhǎng)期使用撲熱息痛引起的，約占41%，其次是抗生素。而在亞洲，中草藥是最常見(jiàn)的引起DILI 的原因［6］，并呈上升趨勢(shì)。此外常見(jiàn)的DILI還有抗生素、抗結(jié)核藥物、非甾體抗炎藥。引起藥物性肝損害的常見(jiàn)藥物種類(lèi)主要有：（1）中草藥：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)60 多種中草藥制劑可引起DILI，常見(jiàn)的有壯骨關(guān)節(jié)丸、黃藥子、何首烏、雷公藤煎劑、馬兜鈴、金不換、大黃等。（2）抗生素、抗真菌藥物：在歐美，抗生素是引起DILI 常見(jiàn)的藥物之一［7］，而在我國(guó)，由于抗生素的濫用，其所導(dǎo)致的DILI也在逐年的增加，如阿莫西林、克拉霉素、呋喃妥因、氨芐青霉素、四環(huán)素、酮康唑等。（3）解熱鎮(zhèn)痛藥：其為歐美國(guó)家導(dǎo)致肝損傷主要的藥物，如對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林等。且在兒童中由藥物導(dǎo)致肝衰竭15%由對(duì)乙酰氨基酚引起的［8］。（4）抗結(jié)核藥物：目前我國(guó)抗結(jié)核的藥物主要為：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。它們均可產(chǎn)生不同程度的肝損傷，尤其是聯(lián)合應(yīng)用時(shí)增加了肝毒性，如異煙肼與利福平聯(lián)用時(shí)比單一用藥時(shí)更易產(chǎn)生肝損傷［9］。（5）抗腫瘤藥物：常見(jiàn)的有甲氨蝶呤、博來(lái)霉素、卡鉑、氮芥、長(zhǎng)春新堿等［10］。（6）降糖藥物：格列齊特、羅格列酮等。（7）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物：苯巴比妥、苯妥英鈉等。（8）性激素藥物：黃體酮、甲級(jí)睪丸酮等。（9）維生素及酶類(lèi)藥物：煙酸、維生素A 等。據(jù)報(bào)道，每天攝入7500ug 維生素A 可導(dǎo)致肝損傷。（10）此外，反復(fù)使用染發(fā)劑、減肥藥、美容類(lèi)藥品也可引發(fā)DILI。

3 DILI的主要臨床表現(xiàn)

DILI 的臨床表現(xiàn)多種多樣，無(wú)特異性，很難與其他原因引起的急或慢性肝炎、黃疸、肝硬化、自身免疫性肝炎、隱源性肝硬化相鑒別。常見(jiàn)的DILI 主要臨床表現(xiàn)有：（1）一過(guò)性淤膽：當(dāng)服藥達(dá)到一定劑量后，部分患者會(huì)出現(xiàn)黃疸，但無(wú)發(fā)熱、皮疹及嗜酸性粒細(xì)胞增多的現(xiàn)象，停藥后黃疸可在數(shù)周內(nèi)消退，再次用藥又出現(xiàn)黃疸，肝活檢無(wú)炎癥僅有膽汁淤積，如雷尼替丁。（2）急性淤疸型肝炎：黃疸的發(fā)生與用藥劑量無(wú)關(guān)，多在用藥后1～4 周內(nèi)出現(xiàn)，常伴有發(fā)熱、皮疹及嗜酸性粒細(xì)胞增多，黃疸持續(xù)數(shù)周與數(shù)月不等，再度用藥可再發(fā)生，肝活檢可見(jiàn)肝內(nèi)淤膽及炎癥細(xì)胞，如對(duì)氨水楊酸鈉。（3）急性或亞急性肝壞死：一般僅表現(xiàn)肝炎樣反應(yīng)，易被忽視，以中毒后第1周最為明顯，肝細(xì)胞壞死進(jìn)行性加重甚至出現(xiàn)肝衰竭，如丙基硫氧嘧啶，可于用藥后1d～1周之內(nèi)出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭，主要表現(xiàn)為肝性腦病和嚴(yán)重的凝血障礙。

4 DILI的診斷

由于藥物性肝損害的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，因此診斷困難。臨床上多依據(jù)服藥史，尤其是使用易產(chǎn)生肝損傷的藥物對(duì)診斷尤為重要。另外，用藥時(shí)間與肝損傷的出現(xiàn)及停藥后肝功能較前有恢復(fù)都可作為判斷藥物性肝損傷的重要因素。如果患者有病毒性肝炎、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等基礎(chǔ)肝病時(shí)，很難通過(guò)臨床表現(xiàn)進(jìn)行鑒別，可通過(guò)血清學(xué)檢查進(jìn)行鑒別。肝臟病理學(xué)檢查對(duì)于診斷也有重要意義。雖然大部分藥物性肝損害較輕且具有自限性，但是如果沒(méi)有及時(shí)診斷或者予以合適的處理措施，可能引起暴發(fā)性肝衰竭，病死率高達(dá)90%以上。因此，醫(yī)護(hù)人員在診斷時(shí)需要考慮以下幾方面因素：（1）排除是否存在肝臟等基礎(chǔ)疾病；（2）藥物服用情況；（3）服藥到發(fā)病的時(shí)間，停藥后緩解情況，再次服藥后是否再次出現(xiàn)癥狀；（4）家族史，因?yàn)槟承┨禺愋运幬镄愿螕p害常具有家族聚集現(xiàn)像。目前診斷DILI 尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，日本于1978 年在“藥物與肝臟”研究會(huì)首先提出了DILI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并于1990 年在巴黎國(guó)際會(huì)議達(dá)成共識(shí)。隨著對(duì)DILI研究的不斷深入，先后出現(xiàn)RUCAM 標(biāo)準(zhǔn)、Maria 標(biāo)準(zhǔn)和DDW-J 標(biāo)準(zhǔn)等。我國(guó)2007 年以前主要采用日本的DDW-J 標(biāo)準(zhǔn)，但2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組在總結(jié)國(guó)內(nèi)DILI 資料的基礎(chǔ)上，參考國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，制定了《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》［11］，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、疑似病例、排除標(biāo)準(zhǔn)3個(gè)部分。診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］：（1）有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期，即初次用藥后發(fā)生肝損傷的潛伏期一般為5～90d，有特異體質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可＜5d，慢代謝藥物導(dǎo)致肝損傷可＞90d，停藥后出現(xiàn)肝損傷≤30d；（2）停藥后肝功能異常指標(biāo)迅速恢復(fù)，即血清ALT 峰值水平在8d 內(nèi)下降＞50%（高度提示），膽計(jì)淤積性的TBIL 或ALP 峰值水平在180d 內(nèi)下降≥50%；（3）排除其他病因或疾病所致肝的損傷；（4）再次用藥出現(xiàn)DILI，轉(zhuǎn)氨酶（ALT，ALP）升高至少＞2ULN；前三項(xiàng)至少有兩項(xiàng)符合且加上第4項(xiàng)均可確診為DILI。疑似病例［11］：（1）用藥與肝損害之間存在合理的時(shí)間關(guān)系，且還存在潛在導(dǎo)致肝損傷的疾病或病因；（2）用藥與出現(xiàn)肝損傷雖無(wú)時(shí)序關(guān)系，但也沒(méi)有引起肝損傷潛在的病因或疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)［11］：（1）在服藥前已發(fā)生DILI 或停藥后發(fā)生DILI 的時(shí)間＞15d，發(fā)生膽汁淤積性肝損傷＞30d；（2）停藥后肝功能升高的生化指標(biāo)未迅速恢復(fù)，ALT 峰值水平在30d內(nèi)下降＜50%（肝細(xì)胞性）、血清ALP 或ABIL 峰值水平在180d 內(nèi)下降＜50%（膽汁淤積性）；（3）有導(dǎo)致肝損傷的病因或疾病的臨床證據(jù)；至少滿(mǎn)足前兩項(xiàng)之一及第3項(xiàng)則可臨床排除DILI。

5 DILI的治療

確診為藥物性肝損傷后應(yīng)立即停用可能引起肝損傷的藥物，但對(duì)于兒童使用抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝損傷時(shí)是否需要換藥或繼續(xù)使用原來(lái)的藥物仍存在較大的爭(zhēng)議。同時(shí)給予對(duì)癥支持治療，如退黃、利尿、改善腹水、給予高蛋白（發(fā)生肝性腦病時(shí)勿用）、高熱量的食物等。

5.1 特異性解毒藥 N-乙酰半胱氨酸（NAC）對(duì)于撲熱息痛肝損傷急性期有很好的療效，但在服藥后的8～10h時(shí)給藥的效果并不顯著；異煙肼引起的肝損傷可給予維生素B6。

5.2 護(hù)肝藥 可減輕有害物質(zhì)對(duì)肝臟的損傷，有助于恢復(fù)肝臟功能，在選擇護(hù)肝藥時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的病情合理用藥，盡量減少患者的痛苦。（1）降酶類(lèi)：雙環(huán)醇可有效降低藥肝所致的轉(zhuǎn)氨酶升高，有資料顯示雙環(huán)醇能夠有效預(yù)防抗結(jié)核藥物所致的肝損傷。（2）肝細(xì)胞保護(hù)劑：硫普羅寧［12］含有含巰基，能有效清除氧自由基，增加強(qiáng)肝臟的排毒能力，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，有保肝護(hù)肝作用。多烯磷脂酰膽堿是構(gòu)成所有細(xì)胞膜的重要組成部分，促使肝細(xì)胞的修復(fù)和再生，用于治療抗結(jié)核藥物引起的DILI，肝功能損傷程度可明顯下降。（3）促進(jìn)解毒藥：還原型谷胱甘肽參與了體內(nèi)的多種生化代謝，其用于改善DILI 有明顯的療效［13］。（4）利膽藥：腺苷蛋氨酸通過(guò)轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，增加細(xì)胞膜磷脂的合成，有助于肝內(nèi)膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)。（5）甘草類(lèi)提取制劑：有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善肝功能的作用，如甘草酸二胺。

5.3 激素治療 如果藥物的使用引起機(jī)體高敏反應(yīng)并且肝功能檢測(cè)在停藥后8～12 周無(wú)法恢復(fù)，則可以使用激素，或者已證明肝臟損害是由于免疫介導(dǎo)所致，則應(yīng)該使用皮質(zhì)醇，可以使患者早期獲益［14］。但目前沒(méi)有證據(jù)證明皮質(zhì)醇對(duì)于因藥物引起的暴發(fā)性肝衰竭有益。

5.4 人工肝支持治療 人工肝治療可以部分彌補(bǔ)肝臟解毒功能，降低患者在等待移植過(guò)程和移植后危險(xiǎn)期的死亡率，能為肝細(xì)胞再生贏得時(shí)間，其包括血液濾過(guò)、血液透析、血漿置換等。雖然人工肝支持治療用藥DILI 可改善其臨床癥狀，但是否能縮短該病的自然進(jìn)程，還需要大樣本的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

5.5 肝移植 資料顯示，美國(guó)在1990～2002年，因DILI 行肝移植病例數(shù)占同期肝移植患者數(shù)15%。而我國(guó)在近10 年肝移植技術(shù)發(fā)展迅速，患者經(jīng)肝移植后10 年生存率可達(dá)80%，一般來(lái)說(shuō)親體移植對(duì)治療最為合適且療效好，重癥藥物性肝炎導(dǎo)致肝衰竭、重度膽汁淤積，可做肝移植。

6 小結(jié)與展望

DILI 的發(fā)病率逐漸增高，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，給臨床醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。因此我們?cè)诩膊≡\治過(guò)程中，要掌握藥物的不良反應(yīng)及禁忌證，做到合理及規(guī)范的用藥，對(duì)于可能致肝損傷的藥物，應(yīng)在藥物使用前、使用中、使用后定期檢測(cè)肝功能，必要時(shí)應(yīng)用保肝藥物。一旦出現(xiàn)DILI，應(yīng)積極治療，將肝損傷的程度降至最小。另一方面，加強(qiáng)臨床新藥對(duì)肝損害的前期篩選、藥物副作用的監(jiān)測(cè)等，進(jìn)一步預(yù)防藥物性肝損害的發(fā)生。隨著對(duì)DILI 發(fā)病機(jī)制的不斷深入、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)督、診斷標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)一步完善，醫(yī)護(hù)人員制定一系列合理的治療方案，能預(yù)防或減少DILI 的發(fā)生。

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