2型糖尿病易感基因與肥胖關系的研究進展

李通平 綜述，陳 秋 審校

2型糖尿病（Type 2 diabetes millitus，T2DM）是遺傳因素和生活環境因素相互作用的結果，明顯的家族聚集性提示糖尿病有強烈的遺傳背景，遺傳率為70%～80%,基因結構的改變參與疾病的發生。目前已報道出97 個T2DM 的易感基因/位點［1］，其中在不同種族和人群中得到反復驗證的易感基因主要包括：細胞周期素依賴激酶（CDK）5調節亞單位相關蛋白1類似物1CDK5（regulatory subunit associated protein 1-like 1，CDKAL1）、轉錄因子7 類似物2（transcripton factor 7-like 2，TCF7L2）、胰島素樣生長因子2mRNA 結合蛋白（insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2，IGF2BP2）、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/2B（cyclin dependent kinase inhibitor，CDKN2A/2B）、肥胖基因（fat mass and obesity-associated，FTO）。

肥胖是發生2 型糖尿病重要的危險因素之一。由于脂肪組織能分泌多種細胞因子，參與糖脂代謝的調節，影響胰島素敏感性，產生胰島素抵抗及高胰島素血癥。與胰島素抵抗相關的脂肪因子主要有瘦素（Leptin）、脂聯素等，這些因子表達的強弱可以從不同層面對胰島素抵抗的生物學效應產生影響。大量研究都表明，體重指數與發生2型糖尿病的危險性呈正相關，隨著體重指數的增加，2 型糖尿病的患病率逐漸上升。本文主要圍繞環境影響因素中的肥胖與T2DM易感基因的關系進行論述。

1 細胞周期素依賴激酶（CDK）5調節亞單位相關蛋白1類似物1CDK5（CDKAL1）

CDKAL1基因位于6號染色體斷臂22.3位點，長679 948bp，編碼含579個氨基酸殘基的蛋白。研究發現，CDKAL1 在人類胰腺、腦組織等中高度表達，對CDK5（細胞周期素依賴激酶5）的活化具有特異性抑制作用，若CDKAL1 基因發生變異，將會對CDK5 失去抑制作用［2］，有研究也證實了通過抑制CDK5 的活性可以促進胰島素的分泌，提示過度的CDK5激活可能對胰島素的分泌起抑制作用。CDKAL1 基因多態性與β細胞功能受損、胰島素分泌減少密切相關，與胰島素抵抗及BMI（即身體質量指數，主要反映全身性超重和肥胖）關系不大［3］。但也有研究報道，CDKAL1 與BMI 有關聯且在東亞人群中該基因多態性會影響BMI［4］。

2 轉錄因子7類似物2（TCF7L2）

TCF7L2基因位于人類10號染色體長臂25區，共有2159個堿基對，含17個外顯子，該基因的表達與胰島β細胞分泌功能、增殖和凋亡有關。Maria等［5］研究發現，TCF7L2基因rs7903146 T等位基因攜帶者（TT/TC）與非T等位基因攜帶者（CC）相比，胃排空時間明顯縮短，促進了肥胖的發生。有研究顯示［6］，TCF7L2的多態性通過改變CCAAT/啟動子綁定蛋白-a（CEBPA）和過氧化物增殖體激活受體γ（PPAR-γ）的轉錄，阻礙脂肪細胞的形成和脂肪細胞的功能，導致甘油三酯在肝臟和肌肉等組織的沉積和血清游離脂肪酸的增加，降低胰島素敏感性，導致胰島素抵抗。同時PPAR-γ的改變可以導致機體能量消耗減少，皮下脂肪堆積產生肥胖，從而進一步加重胰島素抵抗。有研究［7］發現，TCF7L2基因變異與脂質代謝紊亂有關，可以增加家族性高脂血癥和高甘油三酯血癥的患病風險。脂代謝紊亂，特別是甘油三酯的升高可增加蛋白激酶活化、抑制胰島素基因的轉錄和增加已有線粒體功能異常的β細胞凋亡等機制導致胰島β細胞分泌功能受損。也有研究發現，TCF7L2 也是Wnt 通路上的一個重要的轉錄因子，該基因的變異可以通過對Wnt通路的影響增加人們患T2DM的風險。

3 胰島素樣生長因子2mRNA結合蛋白（IGF2BP2）

IGF2BP2 基因位于3 號染色體長臂27 區，有16個外顯子，15 個內含子，參與胰腺的發育、生長及胰島素分泌。IGF2BP2基因rs4402960變異與胰島素的敏感性相關，但具體作用機制目前仍不清楚，推測可能與IGF2（胰島素樣生長因子2）有關。以往研究提示，IGF2BP2 具有調節IGF2 轉錄后翻譯的功能，而IGF2類似于IGF1（胰島素樣生長因子1），兩者都有類胰島素的作用，可以降低血漿血糖及胰高血糖素水平、刺激脂質氧化功能。目前大量研究已經明確，IGF1 與胰島素抵抗密切相關，低濃度的IGF1 可增強胰島素抵抗，這也得到了賈洪霞［8］研究的證實。同時該研究也表明IGF2BP2 基因多態性與胰島敏感性降低密切相關。而在Ruchat［9］的研究中發現，該基因多態位點可獨立的或與進食脂肪共同作用影響腹部脂肪或者內臟脂肪的含量。

4 肥胖基因（FTO）

FTO 基因位于第16 號染色體長臂12 區，含9 個外顯子，基因長度為410.50kb。大量研究表明，FTO基因多態性與肥胖存在密切聯系，兩者可通過體重指數及胰島素抵抗的相關性來實現。Li 等［10］研究該基因的rs9939609位點突變與我國成年人肥胖和新確診的T2DM 之間具有顯著的相關性也證實了這點。有關FTO基因變異影響體重增加的機制，可能與食物攝入增加、胰島素抵抗有關。由于該基因在大腦中尤其下丘腦中表達最豐富，而下丘腦正是調節攝食的神經中樞，因此FTO很可能通過對下丘腦攝食中樞而發揮作用。Hotta 等［11］研究顯示，該基因rs8050136 位點可能通過改變機體整體代謝而影響糖脂代謝，產生胰島素抵抗而引起T2DM發病。

5 細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A/2B（CDKN2A/2B）

CDKN2A/2B 位于9 號染色體，有研究顯示，在BMI 較高的人群中CDKN2A/2B 變異明顯增強了胰島素抵抗［12］，進而誘發T2DM。但也有觀點認為該基因與β細胞功能受損、胰島素分泌減少有關，與胰島素抵抗、胰島素敏感性無關。

6 其他有爭議的T2DM易感基因與肥胖關系

6.1 白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）是一種多功能細胞因子，主要通過其特異性受體（IL-6R）參與免疫與炎癥反應，從內臟脂肪組織分泌出來的IL-6進入門脈循環系統，參與腹型肥胖相關的全身代謝紊亂過程。此外，IL-6 能增加脂肪細胞的降解，使游離脂肪酸（FFA）釋放增加，FFA 能使胰島素的分泌及其信號轉導過程受到影響。空腹游離脂肪酸的升高是肥胖患者體內脂代謝紊亂的重要特征之一，隨著“糖尿病是糖脂病”學說的提出，血清游離脂肪酸在糖尿病發病和胰島素抵抗中的作用備受關注，可間接誘導β細胞凋亡［13］。Kopp 等研究發現，在經過治療的肥胖患者體內IL-6較前濃度下降，這與減輕體重和胰島素抵抗改善相一致。

6.2 脂聯素（adiponectin，ADPN）是一種血漿蛋白，源自脂肪細胞，是脂肪細胞因子家族的成員之一。有研究顯示，ADPN在脂代謝及糖代謝中發揮了重要作用，發生肥胖［14］的患者其血清ADPN水平顯著低于正常人群，ADPN與IR及肥胖的發病密切相關。最近有研究提示［15］，ADPN 與肥胖程度呈顯著相關，血清ADPN濃度與腹部脂肪堆積有關，提出ADPN在肥胖與IR相關性發生中可能起著橋梁作用。

6.3 過氧化物酶體增殖物激活受體-δ基因（peroxisome proliferator activated receptor-δ，PPAR-δ）又稱脂肪酸激活受體（FFAR），是一類由配體激活的核轉錄因子，屬于核受體超家族成員。PPAR 家族主要包括3 個成員，即PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ。PPAR-δ在脂代謝相關組織中表達較高，PPAR-δ活化后可促進脂肪酸氧化和脂肪細胞的利用，起到降脂的作用。也有研究顯示，該基因的C等位基因者有更高的空腹血糖水平，這與胰島素抵抗有關，這與之前的大量國內外研究證實PPAR-δ參與機體糖脂代謝，與胰島素抵抗關系相一致。PPAR-δ-87T/C基因位點缺陷或發生突變可發生肥胖，也可通過影響脂代謝途徑中某些酶的活性使血脂水平升高，從而促使肥胖的發生［16］。與此同時，該研究［16］也發現該基因突變的純合子CC 型患者，其體重和BMI明顯高于TT、TC型患者，差異存在統計學意義，提示該基因位點的基因多態性與T2DM患者肥胖的發生呈相關性，可能在肥胖及T2DM發病過程中起到一定作用。

7 Wnt信號通路、肥胖、T2DM及其易感基因的關系

Wnt信號通路與脂肪細胞分化：成熟的脂肪細胞的分化過程包括間充質干細胞轉化為前脂肪細胞和前脂肪細胞終末分化為成熟脂肪細胞的過程。Wnt信號通路對這兩個階段都有調節作用。大量研究結果提示，Wnt 信號通路影響胰島β細胞的數量和胰島素的分泌。成熟的脂肪細胞也可分泌Wnt，利用人脂肪細胞培養基處理胰島β細胞，可提高胰島β細胞內的Wnt信號通路活性，促進其增殖和胰島素分泌的能力［17］。

近年研究發現，該通路的異常與肥胖、胰島素抵抗、2 型糖尿病的發生密切相關。TCF7L2 基因多態性增加了人群對T2DM的易感性［18］,研究發現Wnt信號通路不僅能抑制機體脂肪細胞的生成，而且對胰島β細胞的形態和功能也有重要作用［19］，由此推測，當Wnt 信號傳導發生異常時可能誘發機體胰島素抵抗及T2DM 的發生。低密度脂蛋白受體相關蛋白（LDL receptor-related protein，LRP）是Wnt 信號通路的組成部分之一，有研究［20］發現，LRP 基因的多態性也與肥胖有關。

綜上所述，2型糖尿病的發病是遺傳因素和環境因素共同作用所致，遺傳因素決定了個體對糖尿病的易感性，而肥胖是誘發或加重糖尿病發生的外部條件。現有的大量研究結果顯示，T2DM易感基因的變化可引起脂代謝的紊亂，促使肥胖的發生，反之肥胖引起的脂代謝紊亂或（和）胰島素抵抗也會影響糖尿病易感基因的表達，但其具體的潛在機制仍需要進一步研究。

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