血漿D-二聚體水平與晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床預(yù)后相關(guān)性研究

鄭秋青毛偉敏謝發(fā)君，3★

·論著·

血漿D-二聚體水平與晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床預(yù)后相關(guān)性研究

鄭秋青1，2毛偉敏2謝發(fā)君2，3★

目的探討晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者血漿中D-二聚體水平與患者化療預(yù)后的相關(guān)性。方法本研究回顧性分析了2008年1月至2010年12月我院行GP方案化療的晚期NSCLC患者135例，分析其化療前血漿D-二聚體含量與臨床病理特征及無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）和總生存時(shí)間（overall survival，OS）的關(guān)系。結(jié)果Ⅳ期的NSCLC患者血漿D-二聚體表達(dá)水平相對(duì)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；晚期NSCLC伴血漿D-二聚體表達(dá)陽性患者的PFS（5．3個(gè)月／10．6個(gè)月，P＜0．05）和OS（11．8個(gè)月／20．4個(gè)月，P＜0．05）均明顯縮短；多因素回歸分析化療前血漿D-二聚體表達(dá)水平是影響晚期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0．05）。結(jié)論 D-二聚體可作為晚期NSCLC患者預(yù)后判斷的實(shí)驗(yàn)室輔助診斷指標(biāo)。

D-二聚體；非小細(xì)胞肺癌；預(yù)后

血栓形成是惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，同時(shí)，還有實(shí)驗(yàn)和臨床研究證實(shí)機(jī)體的高凝及纖溶亢進(jìn)與腫瘤局部浸潤和轉(zhuǎn)移有相互促進(jìn)作用［1］。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，能特異性反映繼發(fā)纖溶活性的增強(qiáng)和凝血酶生成的增加，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的重要分子標(biāo)志物［2］。本研究旨在探討晚期NSCLC患者化療前血漿中D-二聚體的含量與其不良預(yù)后的相關(guān)性，為晚期NSCLC患者的疾病進(jìn)展提供實(shí)驗(yàn)室輔助診斷依據(jù)。

1 材料和方法

1．1研究對(duì)象

選取2008年1月至2010年12月浙江省腫瘤醫(yī)院就診的晚期NSCLC患者135例，其中男性90例，女性45例，平均年齡59．5±12．6歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均經(jīng)痰細(xì)胞學(xué)、纖維支氣管鏡毛刷和／或病理活檢確定診斷為NSCLC，臨床分期為ⅢB期和Ⅳ期；ECOG評(píng)分0～2分；骨髓和心肝腎等器官功能基本正常；影像學(xué)檢查有可測(cè)量病灶；預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；未經(jīng)過抗腫瘤藥或生物制劑治療；以GP（吉西他濱+順鉑／卡鉑）方案為一線化療方案。凡有動(dòng)靜脈血栓、活動(dòng)性感染、心血管梗塞、中風(fēng)及嚴(yán)重外傷的患者均不納入本研究。

1．2實(shí)驗(yàn)方法

所有患者均在第一周期化療前的1～3天進(jìn)行空腹抽取靜脈血，送實(shí)驗(yàn)室檢查，檢測(cè)患者的D-二聚體水平，其數(shù)值≥0．55l g／L為異常高水平（陽性）。

1．3隨訪及臨床評(píng)價(jià)方法

所有患者的隨訪時(shí)間從最初治療到2013年12月，采用門診復(fù)查或電話隨訪的形式。門診復(fù)查的常規(guī)項(xiàng)目包括顱腦CT、胸部CT、上腹部CT、核素骨顯像及淺表淋巴結(jié)超聲檢查等。PFS指的是從最初治療到治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間；OS是從最初治療到死亡或隨訪截止的時(shí)間。

1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，卡方檢驗(yàn)比較組間差別，Kaplan-Meier法評(píng)估各組生存率并繪制生存曲線，Log-rank法檢測(cè)組間生存差異，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，P＜0．05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1晚期NSCLC患者D-二聚體水平與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系

不同臨床分期及ECOG評(píng)分的晚期NSCLC患者，其血漿D-二聚體表達(dá)水平有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0．05），Ⅳ期的患者化療前血漿D-二聚體表達(dá)水平相對(duì)更高；而在年齡、性別、吸煙、ECOG評(píng)分及病理分型等方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）（表1）。化療前血漿D-二聚體陽性患者的PFS為5．3個(gè)月（95％CI 4．7～5．9個(gè)月），表達(dá)正常患者的PFS為10．6個(gè)月（95％CI 8．7～12．5個(gè)月）；而OS分別為11．8個(gè)月（95％CI 9．8～13．8個(gè)月）和20．5個(gè)月（95％CI 15．8～24．1個(gè)月），均呈現(xiàn)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0．001）（圖1）。

表1 晚期NSCLC患者D-二聚體水平與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系（n＝135）Table 1Association between the plasma D-dimer levels and clinical characteristics of patients with advanced NSCLC（n＝135）

圖1 晚期非小細(xì)胞肺癌患者無進(jìn)展生存（A）及總生存（B）的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1Kaplan-Meier curves of progression-free survival（A）and overall survival（B）in non-small cell lung cancer（NSCLC）patients

2．2血漿高D-二聚體水平與晚期NSCLC患者預(yù)后的關(guān)系

將上述臨床病理學(xué)因素引入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)化療前血漿D-二聚體表達(dá)水平是影響晚期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因素（HR 3．00，95％CI 1．84～4．9，P＜0．001）（表2）。

3 討論

無論是發(fā)病率和死亡率，在所有惡性腫瘤中肺癌均位居最高，并且其發(fā)病率和死亡率仍呈迅速上升的趨勢(shì)。NSCLC約占所有肺癌病例的85％，大部分病例在確診時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［3］。晚期腫瘤患者的血栓發(fā)生率較高，其主要原因是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中血液成分發(fā)生了改變，在免疫性淋巴細(xì)胞的刺激下釋放了大量的組織因子，從而進(jìn)一步激活了凝血系統(tǒng)［4，5］。同時(shí)，這些促凝物質(zhì)又為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤和轉(zhuǎn)移提供了支架［1，6，7］。它們通過與腫瘤細(xì)胞黏附結(jié)合，為腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)提供養(yǎng)分及適宜的微環(huán)境，以助其逃避宿主免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。此外，腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)膜黏附后更容易被微小脈管截獲，從而定植存活并最終導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

D-二聚體是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的重要分子標(biāo)志物。國內(nèi)外學(xué)者對(duì)鼻咽癌、卵巢癌等惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平與臨床預(yù)后進(jìn)行了探討［6-8］。而在NSCLC方面，研究多集中于可手術(shù)早期肺癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)。如，Wang等［9］對(duì)早期（Ⅰ～Ⅱ期）NSCLC患者的術(shù)前血漿D-二聚體表達(dá)水平研究后發(fā)現(xiàn)異常升高的患者術(shù)后一年內(nèi)預(yù)后更差。在本研究中，我們以接受GP方案化療的晚期（ⅢB-Ⅳ期）NSCLC患者為研究對(duì)象，結(jié)果提示患者化療前血漿D-二聚體水平異常多出現(xiàn)于晚期腫瘤、活動(dòng)能力較差的腫瘤患者中。無論是單因素分析還是多因素回歸，均提示D-二聚體陽性患者的PFS和OS明顯縮短。此外，在晚期大腸癌患者化療過程中D-二聚體的含量水平變化可提示化療的療效，腫瘤控制組的D-二聚體含量顯著下降，而在化療無效組腫瘤患者的血漿中，其含量反而明顯上升［10］。

本研究證實(shí)了D-二聚體異常是晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線化療的獨(dú)立不良預(yù)后指標(biāo)，臨床上應(yīng)當(dāng)重視晚期NSCLC患者的D-二聚體水平或高凝狀態(tài)。然而，預(yù)防性或治療性應(yīng)用抗凝治療能否打破這一惡性循環(huán)，從而改善晚期NSCLC患者的預(yù)后目前仍無文獻(xiàn)支持，需待進(jìn)一步探討研究。

表2 多因素Cox回歸分析影響晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后因素（n＝135）Table 2Multivariate Cox regression analysis of factors possibly infuencing overall survival in patients with advanced NSCLC（n＝135）

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Correlation analysis of plasma D-dimer level with clinical prognosis in advanced non-small cell lung cancer patients

ZHENG Qiuqing1,2,MAO Weimin2XIE Fajun2,3★
(1.Department of Medical Ultrsound,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang,China,310022; 2.Zhejiang Key Laboratory of Diagnosis and Treatment Technology on Thoracic Oncology(Lung and Esophagus),Hangzhou,Zhejiang,China,310022;3.Department of Medical Oncology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,Zhejiang,China,310022,China)

ObjectiveTo examine the association of pre-chemotherapy patients’plasma D-dimer levels and the prognosis of advanced NSCLC patients.MethodsPlasma D-dimer levels of 135 advanced of NSCLC patients were measured and correlated with clinical features,progression-free survival(PFS)and overall survival(OS).ResultsA significant correlation was identified between plasma D-dimer levels and clinical stage(P＆lt;0.05).Patients with positivity of D-dimer had significantly shorter PFS and OS than those with negativity(P＆lt;0.05).Multivariate analysis revealed that pre-chemotherapy D-dimer levels were a significant independent factor for DFS and OS in advanced NSCLC patients(P＆lt;0.05).ConclusionD-dimer levels provide prognostic information in addition to that of imaging studies.

D-dimer;non-small cell lung cancer;Prognosis

國家自然科學(xué)基金（81172081）；中國博士后基金（2012M521189）；浙江省博士后擇優(yōu)專項(xiàng)基金（Bsh1202064）；浙江省自然科學(xué)基金（LY13H160024）

1．浙江省腫瘤醫(yī)院超聲科，浙江，杭州310022 2．浙江省胸部腫瘤（肺、食管）診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江，杭州，310022 3．浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江，杭州，310022

★通訊作者：謝發(fā)君，E-mail：fjxie＠foxmail．com