聚乙二醇干擾素α-2a與利巴韋林聯(lián)合方案治療慢性丙型肝炎的療效探究

歐陽(yáng)洪 焦栓林 杜世奇 秦建增 張玉華 趙曉蕊

解放軍153中心醫(yī)院（東區(qū)）肝膽內(nèi)科，河南鄭州450000

聚乙二醇干擾素α-2a與利巴韋林聯(lián)合方案治療慢性丙型肝炎的療效探究

歐陽(yáng)洪 焦栓林 杜世奇 秦建增 張玉華 趙曉蕊

解放軍153中心醫(yī)院（東區(qū)）肝膽內(nèi)科，河南鄭州450000

目的探究聚乙二醇干擾素α-2a與利巴韋林聯(lián)合方案治療慢性丙型肝炎的療效，并具體分析各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況，為臨床用藥提供指導(dǎo)。方法選取2012年2月—2013年1月來(lái)該院接受治療的已確診慢性丙型肝炎患者70例，并隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各35例。在采取常規(guī)治療的基礎(chǔ)上為對(duì)照組患者采取300萬(wàn)U的干擾素（IFN）肌肉注射，1周3次，同時(shí)使用利巴韋林500 mg，3次/d，總共持續(xù)1年。觀察組患者采用聚乙二醇干擾素α-2a180 μg進(jìn)行皮下注射，1次/周，并服用利巴韋林500 mg，3次/d，總共持續(xù)1年。在治療過(guò)程中，要隨時(shí)觀察患者的各項(xiàng)指標(biāo)變化情況，并在停藥后追蹤觀察3個(gè)月，記錄患者的病情復(fù)發(fā)狀況。結(jié)果通過(guò)對(duì)兩組患者采取不同的治療方法，其治療效果呈現(xiàn)出一定的差異性。在治療效果方面，對(duì)照組中應(yīng)答的有21例，總應(yīng)答率為60%，觀察組中有應(yīng)答的28例，總應(yīng)答率為80%。數(shù)據(jù)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在不良反應(yīng)率方面，對(duì)照組中不良反應(yīng)有5例，占14.29%，觀察組中不良反應(yīng)有4例，占11.43%。兩組數(shù)據(jù)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，利用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎療效明顯，其近期和遠(yuǎn)期效果持久，比IFN聯(lián)合利巴韋林治療方法成效出的效果要好；聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林在治療慢性丙型肝炎中能降低轉(zhuǎn)氨酶，兼具藥效性和安全性，未見(jiàn)出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，對(duì)人體的不良反應(yīng)較小，而且用藥較方便，值得在臨床上大力推廣。

聚乙二醇干擾素α-2a；利巴韋林；慢性丙型肝炎

慢性肝炎的發(fā)生有兩種途徑，一是在急性肝炎治療效果不佳，病程超過(guò)半年的情況下演變而來(lái)的；二是肝炎病毒潛伏在人體內(nèi)，待發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)發(fā)展為慢性肝炎[1]。按照癥狀的不同和肝臟的病理演變情況，慢性肝炎由慢性遷延性肝炎和慢性活動(dòng)性肝炎組成，兩種類型的患者都會(huì)表現(xiàn)出乏力、食欲不振、出現(xiàn)黃疸等癥狀。慢性丙型肝炎具有代表性，目前無(wú)有效的根治療法，只能通過(guò)治療最大限度控制病情[2]。就臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，輕度慢性肝炎的預(yù)后效果較好；重度慢性肝炎的預(yù)后效果較差，大部分的患者會(huì)演變?yōu)楦斡不?，還有一部分會(huì)演變?yōu)镠CC，死亡率比較高。因此，應(yīng)該做好慢性丙型肝炎的篩查工作，通過(guò)有效的治療控制病情，做好預(yù)后工作，防止其惡化為肝硬化或HCC[3]。該院致力于尋找高效安全的治療方法，選取2012年2月—2013年1月間收治的慢性丙型肝炎患者70例為研究對(duì)象，在臨床上采用聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林在治療慢性丙型肝炎，取得了一定的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取來(lái)該院接受治療的慢性丙型肝炎患者70例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各35例。對(duì)照組中，男性患者20例，女性患者15例；年齡21～67歲，平均年齡（46.34±3.7）歲。觀察組中，男性患者18例，女性患者17例；年齡23～66歲，平均年齡為（47.23±3.21）歲。

所選取對(duì)象的基本條件：ALT出現(xiàn)異常，比正常值高1.5倍超過(guò)6個(gè)月；血清HCV-Ab和血清HCV-RNA經(jīng)檢驗(yàn)呈陽(yáng)性；3個(gè)月時(shí)間內(nèi)基本病情得到有效控制。排除標(biāo)準(zhǔn)：自入院其往前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)相關(guān)的抗病毒藥物和免疫試劑；經(jīng)檢查對(duì)干擾素、利巴韋林過(guò)敏，無(wú)法進(jìn)行相關(guān)藥物實(shí)驗(yàn)；患有免疫性疾病、精神病等疾病的患者。綜上，兩組患者在在年齡、性別等基本情況對(duì)比上均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者經(jīng)過(guò)確診后均采取常規(guī)治療，主要有：飲食搭配、肝臟保護(hù)、免疫功能調(diào)節(jié)等，并根據(jù)患者的實(shí)際情況調(diào)整治療方法。在此基礎(chǔ)上為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組采取不同的藥物療法。對(duì)照組中，為患者行IFN300萬(wàn)U肌肉注射，3次/周，持續(xù)1年；與此同時(shí)讓患者口服500 mg的利巴韋林（批號(hào)20081106），3次/d，持續(xù)1年。觀察組中，給與患者聚乙二醇干擾素α-2a（批號(hào)S20120047）180 μg進(jìn)行皮下注射，1次周，持續(xù)1年；與此同時(shí)讓患者口服500 mg的利巴韋林，3次/d，持續(xù)1年。

1.3 觀察指標(biāo)

在該次實(shí)驗(yàn)中，觀察指標(biāo)主要是所有患者的HVC RNA和ALT水平，具體觀察方法如下：①在治療前，對(duì)患者的HVC RNA和ALT水平進(jìn)行初步檢測(cè)；②分別在治療的第12、24、48周時(shí)對(duì)患者的HVC RNA和ALT水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)再測(cè)，并做好詳細(xì)記錄；③在治療24周后，對(duì)患者進(jìn)行追蹤，了解HVC RNA和ALT的轉(zhuǎn)陰例數(shù)，并算出轉(zhuǎn)陰率。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

持續(xù)應(yīng)答：藥物治療結(jié)束以后對(duì)患者隨訪半年，發(fā)現(xiàn)HVC RNA呈陰性，ALT水平正常；復(fù)發(fā)：藥物治療剛結(jié)束時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)正常，隨訪24周發(fā)現(xiàn)HVC RNA呈陽(yáng)性，ALT水平再次異常；無(wú)應(yīng)答：在治療和隨訪中，HVC RNA和ALT水平始終處于異常狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

該實(shí)驗(yàn)中所有數(shù)據(jù)均經(jīng)過(guò)詳細(xì)的記錄與整理，真實(shí)可靠，并采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析，計(jì)數(shù)資料采取率（%）表示，采取χ2檢驗(yàn)對(duì)比結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果對(duì)比

通過(guò)為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組患者分別采用干擾素聯(lián)合利巴韋林和聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林在治療慢性丙型肝炎，呈現(xiàn)出了一定的效果差異。其中，對(duì)照組中有應(yīng)答的有21例，總應(yīng)答率為60%；觀察組中有應(yīng)答的28例，總應(yīng)答率為80%。兩組數(shù)據(jù)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比

通過(guò)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，兩組患者在不良反應(yīng)上情況如下：對(duì)照組中，白細(xì)胞減少2例，血小板減少1例，失眠2例，總不良反應(yīng)率為14.29%；觀察組中，白細(xì)胞、血小板減少各1例，失眠2例，總不良反應(yīng)率為11.43%。兩組患者在不良反應(yīng)上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況對(duì)比[n(%)]

3 討論

3.1 慢性丙型肝炎相關(guān)情況

據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)目前僅乙型肝炎病毒攜帶者就有1億2千萬(wàn)，每年死于肝病的約有35萬(wàn)人，肝病已成為威脅人們生命健康的惡疾之一[4]。慢性丙型肝炎屬于病毒性肝炎，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，且其預(yù)防和治療都存在較大的難度，必須引起充分的重視。慢性丙型肝炎的傳播途徑主要有體液傳播和血液傳播，又以母嬰傳播為主，此外，在醫(yī)院輸血也會(huì)有感染隱患[5]。針對(duì)肝病多發(fā)的現(xiàn)狀，我國(guó)在肝病診療上的投入逐年加大，并取得了良好的效果，但是在控制肝病病情，防止其轉(zhuǎn)向肝硬化和肝癌等方面依然有待突破[6]。因此，當(dāng)前的重點(diǎn)是提高藥物的療效，做好肝炎患者的預(yù)后工作，在慢性丙型肝炎的臨床治療上更要注重藥物療效的探索。

3.2 實(shí)驗(yàn)情況

該院致力于慢性丙型肝炎的藥物探索，對(duì)70例患者進(jìn)行了干擾素聯(lián)合利巴韋林和聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林的治療方法，其結(jié)果呈現(xiàn)出了一定的差異性，具體如下：①治療效果上，通過(guò)對(duì)HVC RNA和ALT水平的追蹤觀察，總結(jié)出對(duì)照組的總應(yīng)答率為60%，實(shí)驗(yàn)組的總應(yīng)答率為80%，兩組數(shù)據(jù)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證明了聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的效果良好，能對(duì)患者的HVC RNA轉(zhuǎn)陰和ALT水平的穩(wěn)定起到很好的促進(jìn)作用。②不良反應(yīng)率方面，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組沒(méi)有明顯的差別，對(duì)照組的總不良反應(yīng)率為14.29%，實(shí)驗(yàn)組的總不良反應(yīng)率為11.43%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。該實(shí)驗(yàn)中的數(shù)據(jù)是通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)獲得的，主要是在第12、24、48周及治療結(jié)束后的24周對(duì)患者的HVC RNA和ALT水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。值得注意的是，肝炎病毒的潛伏期很久，所以在對(duì)治療后的患者進(jìn)行追蹤回訪的周期較長(zhǎng)，以便排除偶然性因素的影響。

對(duì)于慢性丙型肝炎，近年來(lái)已有了大量的相關(guān)報(bào)道，Ceuevas[7]的研究中提出，慢性丙型肝炎的首發(fā)事件是HCV E2蛋白與靶細(xì)胞表面的受體相結(jié)合，E2區(qū)域作為患者病毒基因組中易發(fā)變異的區(qū)域，其變異可以由IFN壓力引發(fā)一定程度替換或持續(xù)的感染而導(dǎo)致，且變異的數(shù)目具有一定復(fù)雜性，對(duì)HCV感染的療效和轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生的影響較大。該研究對(duì)此結(jié)論表示基本認(rèn)同。

3.3 藥物具體情況分析

3.3.1 利巴韋林利巴韋林是一種專門用于抗病毒的藥物，通過(guò)抑制病毒的生長(zhǎng)和擴(kuò)散而發(fā)揮作用。具體來(lái)說(shuō)，利巴韋林是核苷類抗病毒藥物，藥效較強(qiáng)，運(yùn)用比較廣泛，但尚不清楚其作用機(jī)制，還需進(jìn)一步研究。雖然利巴韋林不良反應(yīng)不大，但在臨床使用中仍然要重視用藥量和用藥時(shí)間，減少其不良反應(yīng)發(fā)生率[8]。臨床中，利巴韋林的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：食欲不振、胃部難受，并伴隨著輕微的腹瀉、嘔吐等癥狀；影響睡眠，產(chǎn)生頭昏現(xiàn)象；導(dǎo)致紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血紅蛋白數(shù)量異常等。

3.3.2 聚乙二醇干擾素α-2a聚乙二醇干擾素α-2a是一種長(zhǎng)期性的抗病毒性藥物，一般和利巴韋林配合使用。聚乙二醇干擾素的優(yōu)勢(shì)在于其相對(duì)分子質(zhì)量較大，通過(guò)皮下注射進(jìn)入到血液之后釋放干擾素的速度表較慢，能將其藥效盡量延長(zhǎng)，起到長(zhǎng)期抗病毒性的作用。因此，該藥物的用藥時(shí)間間隔相對(duì)較長(zhǎng)，1次/周即可。另一方面，一般的干擾素會(huì)被體內(nèi)酶所降解，削弱它的藥物療效，但聚乙二醇干擾素本身具有包裹作用，能夠保護(hù)自身，減少被體內(nèi)酶降解的幾率，維持較強(qiáng)的藥效，將其運(yùn)用于慢性丙型肝炎能提高藥效，更好地做好只來(lái)哦中的相關(guān)工作，給患者減輕身心負(fù)擔(dān)[8]。但是，在臨床運(yùn)用上，要注意該藥物適用于大于18歲的患者，以免因人體的免疫能力低增加不良反應(yīng)。另外，此藥物只適用于代償性肝臟疾病。

Poynard T[9]等的研究中提出，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林對(duì)慢性丙型肝炎患者的肝纖維化進(jìn)程，主要表現(xiàn)為改善患者的肝壞死、肝硬化和炎癥情況，以此來(lái)改善患者的預(yù)后。在該次研究中，兩種藥物聯(lián)合使用的持續(xù)應(yīng)答率達(dá)51.43%，但仍有10例患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，對(duì)此可考慮其與干擾素抗體特別是中和抗體具有一定關(guān)聯(lián)性。

3.4 總結(jié)

在傳統(tǒng)的慢性丙型肝炎臨床治療上，一般采用干擾素(IFN)聯(lián)合利巴韋林的方法。該方法存在一定的缺陷，正如對(duì)照試驗(yàn)中所呈現(xiàn)的，干擾素聯(lián)合利巴韋林租的患者在治療后的12周時(shí)，HVC RNA和ALT水平與聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林組沒(méi)有明顯差別，表明其具有一定的藥效性。但在24、48周及治療結(jié)束后24周此類指標(biāo)水平明顯低于實(shí)驗(yàn)組，顯示出了聚乙二醇干擾素α-2a在治療慢性丙型肝炎的藥效持久性，能很好地兼顧預(yù)后工作。因此，綜合該次實(shí)驗(yàn)結(jié)果和各專家學(xué)者的研究成果來(lái)看，

目前，我國(guó)乃至世界范圍內(nèi)肝病的發(fā)生率都成增長(zhǎng)趨勢(shì)，但是在目前的醫(yī)療水平下，肝病的治愈可能性較小，主要任務(wù)就是提高治療藥物的療效，最大程度控制患者的病情，做好預(yù)后工作，減輕患者的痛苦。就目前而言，肝病的治療藥物主要作用是抗病毒性，必須尋找更有效的藥物來(lái)緩解患者的病情，防止其轉(zhuǎn)換成肝硬化或癌癥，延長(zhǎng)患者的生命。從該次實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎效果顯著，其能使HVC RNA和ALT水平維持在正常范圍內(nèi)，并且能有效減少不良反應(yīng)的發(fā)生，所以，該治療方法比普通的干擾素聯(lián)合利巴韋林療法效果更顯著，臨床上可廣泛采用此治療方法對(duì)慢性丙肝患者進(jìn)行治療。

[1]黃平,楊永峰,熊清芳，等.聚乙二醇干擾素α-2a與利巴韋林對(duì)慢性丙型肝炎患者血清脂聯(lián)素濃度的影響[J].中華肝臟病雜志,2012,20(5): 394-395.

[2]周立夫,李剛,王旭，等.聚乙二醇干擾素α-2a與利巴韋林聯(lián)合治療慢性丙型肝炎療效[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2010,17(23):63.

[3]馬麗娜,陳新月,陳杰，等.聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎臨床療效、影響因素及安全性分析(附89例臨床分析)[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志,2006,20(2):42-45.

[4]李雅馨,楊彥佳,楊梅，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療自身免疫抗體陽(yáng)性慢性丙型肝炎的臨床療效[J].中華肝臟病雜志,2013,21 (5):345-347.

[5]何伶俐,陳竹,陳楊，等.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效及其影響因素[J].中華肝臟病雜志,2011,19(1):34-37.

[6]滕志蘭,鞏維進(jìn),張樹(shù)青，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎的臨床觀察[J].中華肝臟病雜志,2013,21(2):101-104.

[7]Cuevas JM，Conzalez M，Torres-PuenreM，et al.The role of Positive Seleetion in hepatitis C virus[J].InfeetioncenetEvol，2000，9(5):860-866.

[8]于靜,劉博偉,蘭玲，等.聚乙二醇化干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療老年慢性丙型肝炎療效觀察[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志,2010,24(5): 373-375.

[9]Poynard T，McHutchimJ，MannsM，et al.lrnPact of Pegylatedinte-denm Alfa-2aane Ifibavirinonli Verfibrosisin Patients with clironiche PatitisC[J]. Gastroenterology，2002，122(5):1303.

R51

A

1672-5654（2014）12（b）-0121-03

2014-09-11）

歐陽(yáng)洪（1969-），男，湖南衡陽(yáng)人，本科，研究方向：肝膽疾病的治療。