錯誤相關負電位及N400在精神分裂癥研究中的應用

殷光中，陳興時

·專家論壇·

錯誤相關負電位及N400在精神分裂癥研究中的應用

殷光中，陳興時

精神分裂癥是一種重性精神病，人群患病率高達1%。該病侵襲青壯年人群，一旦發病基本喪失勞動能力，并帶來社會的不安定因素，并給社會和家庭造成極大的負擔。《中國精神衛生工作規劃》中已把精神分裂癥列為臨床頭號重大防治疾病。其發病機制至今尚不明確。近年來，美國及歐洲學者應用事件相關電位（ERP）中的錯誤相關負電位（ERN）及N400兩個新指標來研究精神疾病患者的腦功能機制，取得了新進展。蘇州廣濟醫院從2009年引進德國BrainProducts公司的ERP記錄與分析系統以來，已發表了10余篇學術論文。在此基礎上獲得江蘇省衛生廳贊助的精神分裂癥患者研究項目。以下對ERN及N400在精神分裂癥研究中的應用作一介紹。

1 精神分裂癥的錯誤監控機制

在核心癥狀學上，精神分裂癥患者往往存在對外界事物的多種錯誤認知或行為，自己卻無法察覺（自知力喪失或減退），即患者會出現思維和行為上的錯誤，但大腦似乎并未監控到。這種“錯誤監控失敗理論”可以解釋精神分裂癥患者的很多癥狀，如有學者提出，患者對自身內源性思維過程監控的失敗，可能使患者出現被控制妄想；對內部的語言輸出過程的監控失敗，可能導致思維形式障礙。如果這種理論可以解釋精神分裂癥的很多癥狀，那么有無可能通過研究精神分裂癥患者的錯誤監控機制來揭開其部分發病機制呢？

Hohnsbein等發現，當個體執行有一定時間緊迫感的任務并出現錯誤的行為反應后，在其頭皮會記錄到一個ERP的晚負電位成分，于額中央區的波幅最大，將其命名為錯誤負電位（Ne)。不久，Gehring等報道了一個與Ne相似的負向ERP成分，并正式命名為ERN。此后的研究表明，Ne與ERN實際上為同一ERP成分，反映的是大腦對外界的錯誤行為的同一處理過程。目前，多數學者認為ERN信號反映人類對自身所犯錯誤的監控過程。而且已經明確，ERN信號波幅與任務的時間緊迫感、年齡都有一定的關系，執行中等程度時間緊迫感的任務時波幅較大、年輕人波幅較大，而與錯誤反應率無關。

Holroyd和Coles認為，當個體出現錯誤認知和行為時，中腦邊緣系統會向前扣帶回（ACC）皮質發送一個負性的學習信號，這一信號可以使個體對未來的表現進行改正，ERN就是這一信號傳遞到頭皮的表現。而精神分裂癥患者由于無法認知到自己所犯的錯誤，對自己未來的認知和行為表現也無法進行改正，從而表現為ERN的異常。

Silver等在一項面孔識別任務中發現，精神分裂癥患者對自身錯誤監控的努力程度與正常人相比有明顯下降，筆者認為這可能是精神分裂癥患者面孔識別和情緒表達等社交功能受損的重要原因。Mathalon等報道，在圖片命名任務中，精神分裂癥患者的ERN信號波幅比正常對照減小，顯示患者對自己錯誤反應的監控功能受損。這與Morris等研究結果相符，Morris等發現，即使將被試的正確反應與獎賞聯系起來，精神分裂癥患者ERN波幅仍較正常人低，

這表明精神分裂癥患者與獎賞有關的腦活動減弱，也可能說明其對自己行為的“好/壞”判斷的敏感性下降。Alain等也報道，Stroop任務在正常人中引出了ERN信號，但在精神分裂癥患者中則未發現。此后，Laurens等報道，與正常人相比，精神分裂癥患者因錯誤引起的背側前扣帶回的活動減弱。除了對精神分裂癥患者與正常人進行橫向對比研究，還有學者對精神分裂癥治療前后ERN成分的恢復情況進行了研究。他們報道，急性期精神分裂癥患者經過6周抗精神病藥物治療后，ERN波幅有明顯回升，但仍比正常人小，作者認為ERN成分很有可能是精神分裂癥的特質標志之一。這些證據都不約而同地表明：患者對錯誤異常思維或/和行為的內部監控機制可能出現了問題。因此，在出現異常思維或/和行為時，不能及時發現并在以后的行為和思維中進行更正。對這些患者的內部錯誤監控機制進行研究，有助于進一步揭開精神疾病的本質。筆者認為，這種錯誤監控機制的異常很可能是精神分裂癥的重要發病機制之一。

2 精神分裂癥的彩圖成語N400

N400由美國學者Kutas和Hillyard在國際著名權威刊物《科學》雜志上首先報道。Kutas和Hillyard實驗見下：Don’t touch the wet paint(恰當詞)；Don’t touch the wet dog（無關詞）；He liked lemon and sugar inhistea（恰當詞）；Helikedlemonandsugarinhiscoffee（相關詞）。他們令受試者對屏幕上呈現的句子進行認知反應，故意將某些句子的最后一個詞錯寫為畸義詞。例如，“他在咖啡中加入了一些牛奶和狗”。正常句的最后一詞應為“糖”。當在屏幕上逐個呈現這句話的單詞，并記錄各個單詞誘發的ERP時發現，該句尾歧義詞誘發的ERP在400 ms左右出現了一個新的負成分，遂命名為N400。此后發現，在對詞和圖畫進行命名、閱讀非預期詞、刺激詞在語音和拼寫方面發生錯誤時，也記錄到了N400。應用N400技術來研究精神分裂癥患者的言語紊亂、言語理解、表達方面和思維障礙是近年美國、德國、英國等一些國家實驗室共同興趣所在，也發現了一些重要的證據。

上述美國及歐洲N400刺激物都是以拼音語言特別是英語為目標而設計的，受語言及生活習俗的制約并不適合我國。漢語屬于藏漢語系，與西方的印歐語系的語法存在不同之處，比印歐語系復雜，其文字為象形文字。單個漢字以其形、音、義作為特征，它以不同筆畫的不同配置而有不同的構形，這種構形有獨自的象形或形聲，有獨自的發音和字義。每個漢字可獨立成詞，也可集合成詞。一般是兩個漢字組成一個詞，表達一個或多個相應的概念。四個漢字的有機組合連用構成成語，每一成語具有比詞更高的表現力和對現實更高的概括，用于表達更多更豐富的內容。漢語的每個字的發聲又有四聲之別這是西方拼音文字所沒有的。遵循漢語的語音、語法，選用適當的字、詞和成語組成語句，再加上俗語、俚語、諺語、成語的應用，表述受試者思想和傳遞情感，顯示出漢語高度的表現力和藝術魅力。漢語和英語在大腦內的神經生理機制，特別是兩側大腦半球活動的機制方面可能會有不同。世界上有至少約四分之一的人口，即十多億人口是以漢語作為母語這一事實，說明應用漢語特別字、詞和成語等設計創制的N400，用于精神分裂癥研究有較高的臨床價值。

經查，對于漢語的ERP研究較少，關于漢字的N400研究更少見。國內這方面的研究也剛開始不久。蘇州廣濟醫院從2009年引進德國BrainProducts公司的事件相關電位（ERP）記錄與分析系統以來，在上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心支持下，嘗試應用彩圖成語N400刺激新材料，這樣有利于精神科推廣。

3 展望

精神科患者，如精神分裂癥、抑郁癥及強迫癥患者等，往往存在多種形式的思維異常和行為異常，但自己卻不能察覺，提示患者對所犯錯誤的內部監控機制可能出現問題，因此在其出現異常思維和/或行為時，不能及時發現并在未來的行為和思維中進行更正。對這些患者的內部錯誤監控機制進行研究，有助于進一步揭開精神疾病的本質。

目前，關于ERN的心理學含義仍存在爭議，主要的觀點有三種：第一種觀點認為，ERN是個體察覺到自己所犯的錯誤引發的。當個體察覺到自己可能要犯或已經犯下錯誤時，會提高個體的警覺性，這一過程的外部表現即ERN。第二種觀點認為：個體在察覺到自己錯誤反應的同時，可能會同時激活大腦以抑制這一錯誤反應，因此ERN反映的可能是大腦對錯

誤反應的抑制過程。近年來，由于多數學者傾向于認為ERN起源于前扣帶回，而且這一成分不僅出現于錯誤反應時，如果存在反應沖突，在正確反應時也可以記錄到。因此，又有學者提出第三種觀點，認為引發ERN的可能不是錯誤察覺過程，而是反應沖突過程：兩種或兩種以上行為反應的競爭，誘發出了ERN。除了上述三種主要觀點外，近年來也有作者提出ERN反映的可能僅僅是個體對自身反應的檢查過程。

以往的神經影像學的研究發現，與錯誤處理過程相關的腦區非常廣，包括前扣帶回、前輔助運動區（pre-SMA）、前額葉皮質、頂下小葉及兩側腦島皮質；而N400的神經發生源位于優勢半球的顳葉及扣帶回-海馬結構。近年來發展起來的高密度ERP技術，一方面具有良好的時間分辨率，另一方面隨著電極數的增加，空間分辨率也得到了有效地提升。今后的ERN和N400研究將結合fMRI，而造福于精神衛生事業。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.04.001

R749.3

C

1671-0800(2014)04-0377-03

2013-09-60

（本文編輯：孫海兒）

江蘇省臨床醫學科技專項項目（BL2013018）；國家重點基礎研究發展計劃（2010CB529605）；國家自然科學基金項目（81271480）

215008蘇州，蘇州大學附屬廣濟醫院（殷光中）；上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心（陳興時）

陳興時，主任醫師，教授，中華醫學會上海腦電圖與神經生理學會副主任委員。Email：chenxingshi2008@163.com