急性呼吸窘迫綜合征肺水腫液清除與正壓通氣研究進(jìn)展＊

王導(dǎo)新，鄧 旺

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010）

急性肺損傷／急性呼吸窘迫綜合征（ALI／ARDS）是非心源性的各種肺內(nèi)外因素。主要包括膿毒血癥、肺炎、胃內(nèi)容物誤吸及嚴(yán)重的創(chuàng)傷等導(dǎo)致的進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫為主要表現(xiàn)的急性呼吸衰竭。ARDS是ALI進(jìn)行性發(fā)展的嚴(yán)重階段。Thomas醫(yī)生在自1967年首次對(duì)ARDS進(jìn)行了描述以來(lái)，ALI／ARDS的基礎(chǔ)與臨床相關(guān)研究取得了許多進(jìn)展，為治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。但因其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且尚未完全闡明，其病死率高達(dá)50%［1］。所以，ARDS的研究仍然是呼吸危重癥領(lǐng)域的重要課題。

1 ARDS的新定義

在1994年美國(guó)－歐洲共識(shí)會(huì)議（AECC）提出的ARDS定義的基礎(chǔ)上，2011年，歐洲重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)倡議、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)共同參與的專家組，對(duì)來(lái)自于4個(gè)多中心臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù)的4188例ARDS患者及3個(gè)單中心生理學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)的269例ARDS患者（共計(jì)4457例）數(shù)據(jù)行meta分析，診斷試驗(yàn)評(píng)估草案，歷時(shí)4個(gè)月，經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)，形成ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)，并于2012年6月在JAMA上公布了此最新的診斷標(biāo)準(zhǔn) 。在AECC標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，柏林標(biāo)準(zhǔn)主要做了以下幾方面的修訂：①研究提示，具有ARDS的高危因素并發(fā)展至ARDS的患者，85%可在72小時(shí)內(nèi)。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，100%可在7天內(nèi)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，將高危因素致ARDS“發(fā)病時(shí)間”界定為一周內(nèi)。②取消了“急性肺損傷”的術(shù)語(yǔ)。將氧合指數(shù)介于200～300mmHg者納入ARDS標(biāo)準(zhǔn)，并歸類為輕度ARDS。③計(jì)算氧合指數(shù)時(shí)，PEEP必須設(shè)定一個(gè)最小值，本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)有創(chuàng)機(jī)械通氣的PEEP做了統(tǒng)一的規(guī)定，PEEP值必須≥5cmH2O，輕度ARDS時(shí)如采用無(wú)創(chuàng)通氣CPAP≥5cmH2O。④根據(jù)不同的氧合指數(shù)，將病情分為輕度、中度和重度。且研究發(fā)現(xiàn)此病情分級(jí)有利于對(duì)病情和預(yù)后的判斷。輕度：200mmHg＜PaO2／FiO2≤300mmHg，且PEEP或CPAP≥5cmH2O；中度：100mmHg＜PaO2／FiO2≤200mmHg，且PEEP≥5cmH2O；重度：PaO2／FiO2≤100mmHg，且PEEP≥5cmH2O。

柏林標(biāo)準(zhǔn)的局限性：ARDS是一個(gè)將諸多不同的病理生理過(guò)程按診斷標(biāo)準(zhǔn)歸類的復(fù)雜的臨床綜合征。病因涉及感染、創(chuàng)傷、輸血、誤吸等，不同的病因其臨床表現(xiàn)和預(yù)后是不同的。且存在2個(gè)以上的病因時(shí)，其發(fā)病率、病死率都會(huì)上升。柏林標(biāo)準(zhǔn)在此方面存在不足。本標(biāo)準(zhǔn)制定中所納入的研究病例，來(lái)自歐洲、北美、澳洲，并非是全球性的研究，可能存在種族、基因的差異。該標(biāo)準(zhǔn)是以不同的病情分級(jí)預(yù)測(cè)近期預(yù)后，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)判斷遠(yuǎn)期預(yù)后是否有效還有待在實(shí)踐中檢驗(yàn)。柏林標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)世，不僅修訂了舊版標(biāo)準(zhǔn)，還將對(duì)臨床、科研產(chǎn)生重要影響，必將對(duì)ARDS這一急診危重癥領(lǐng)域常見(jiàn)疾病的臨床診斷、病情評(píng)估、預(yù)后判斷以及治療帶來(lái)深遠(yuǎn)的影響。

2 肺水腫清除

ALI／ARDS主要病理特征為多種原因致肺微血管通透性增高而導(dǎo)致肺泡滲出富含蛋白的水腫液及透明膜形成。ALI／ARDS因肺泡腔內(nèi)過(guò)多的水腫液聚集，含水量為正常的3～4倍，從而導(dǎo)致氣體交換障礙，引起頑固性低氧血癥，是治療的關(guān)鍵及難點(diǎn)。如果能有效地清除肺泡腔內(nèi)過(guò)多的水腫液，對(duì)維持氣體交換和改善患者氧合至關(guān)重要，可明顯降低ARDS患者的病死率［3］。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控肺泡上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）是肺泡腔內(nèi)鈉水轉(zhuǎn)運(yùn)和推動(dòng)水腫液清除的重要環(huán)節(jié)。ENaC由α、β、γ三個(gè)亞基組成，表達(dá)于肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮細(xì)胞中，是發(fā)揮肺水腫液清除作用的關(guān)鍵通道蛋白。α－ENaC基因敲除的小鼠，因不能有效清除肺泡腔內(nèi)的水腫液，出生后40小時(shí)內(nèi)死于呼吸窘迫綜合征［4］。β－ENaC mRNA低表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，在建立肺損傷模型后，其AFC顯著下降［5］。抑制γ－ENaC基因表達(dá)可以降低肺損傷大鼠模型的肺泡水腫液清除（alveolar fluid clearance，AFC），加重肺水腫［6］。新近研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ通過(guò)調(diào)控α－ENaC、β－ENaC和γ－ENaC表達(dá)可以顯著增加肺AFC，減輕肺水含量［7，8］。通過(guò)腺苷A2a受體途徑可以上調(diào)大鼠ALI模型肺泡上皮α－ENaC的表達(dá)，從而減輕肺水腫［9］。同時(shí)通過(guò)建立ALI動(dòng)物模型，我們還發(fā)現(xiàn)胰島素通過(guò)PI3K／Akt和SGK1信號(hào)通路上調(diào) α－ENaC、β－ENaC和 γ－ENaC表達(dá)，促進(jìn)肺泡液體清除，降低肺水含量，有益于預(yù)后［10，11］。目前這些研究還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其應(yīng)用于臨床治療還需進(jìn)一步證實(shí)。

3 無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣

無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣（NPPV）在治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD）急性發(fā)作導(dǎo)致的呼吸衰竭中的作用已經(jīng)得到了充分肯定，并能有效降低患者的插管率。Zhan等［12］臨床多中心的研究發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用NPPV治療ALI可顯著降低患者插管的需要，對(duì)患者預(yù)后及降低死亡率有益，但患者的住院時(shí)間、并發(fā)癥等沒(méi)有顯著改善。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，NPPV雖然在應(yīng)用第1個(gè)小時(shí)明顯改善ALI／ARDS病人的氧合，但不能降低氣管插管率，也不改善病人預(yù)后［13］。由此可見(jiàn)，NPPV治療ALI／ARDS的效果還存在一定爭(zhēng)議。在應(yīng)用NPPV治療ALI／ARDS患者時(shí)要根據(jù)神志、血流動(dòng)力學(xué)、生命體征等慎重考慮。由于引起ALI／ARDS的病因復(fù)雜，如感染、創(chuàng)傷、休克、誤吸胃內(nèi)容物、淹溺、大量輸血等均可誘發(fā)。若預(yù)計(jì)病情能夠在短時(shí)間內(nèi)得到有效治療和緩解，可以考慮應(yīng)用NPPV。

4 有創(chuàng)機(jī)械通氣

ALI／ARDS患者肺損傷的特點(diǎn)是肺內(nèi)不均勻分布，呈重力依賴性的肺泡水腫以及大面積的肺不張，導(dǎo)致肺水含量增加，稱之為“嬰兒肺”［14］。合理有效地通過(guò)呼吸機(jī)復(fù)張和開(kāi)放萎陷肺泡，逐漸減少實(shí)變區(qū)，同時(shí)保護(hù)正常的肺泡組織，以增加有效通氣、減少肺內(nèi)分流、達(dá)到改善氧合的目的。有創(chuàng)機(jī)械通氣（IPPV）通過(guò)人工建立的氣道，更能有效地提高患者氧合功能，改善低氧血癥和呼吸窘迫，保護(hù)肺外器官。當(dāng)應(yīng)用氧療和NPPV治療ALI／ARDS患者效果不理想，且低氧血癥進(jìn)行性加重時(shí)，應(yīng)果斷采取有創(chuàng)機(jī)械通氣。目前認(rèn)為由于ARDS大量肺泡塌陷，肺容積明顯減少，大潮氣量會(huì)導(dǎo)致萎陷的肺泡過(guò)度膨脹，易發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（VILI），對(duì)ARDS病人應(yīng)采用“肺保護(hù)性通氣策略”。Needham等［15］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心ICU臨床研究發(fā)現(xiàn)，潮氣量≤6.5ml／kg，平臺(tái)壓≤30cm H2O能顯著降低患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，而且潮氣量每增加1ml／kg，死亡的風(fēng)險(xiǎn)將增加18%。Lellouche等［16］臨床研究發(fā)現(xiàn)，大潮氣量和常規(guī)潮氣量是多器官功能衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，多器官功能衰竭又會(huì)增加患者ICU住院時(shí)間和死亡率的危險(xiǎn)。Serpa Neto等［17］通過(guò)臨床薈萃分析發(fā)現(xiàn)，患者接受小潮氣量治療可以顯著降低ARDS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，同時(shí)肺部感染明顯降低，住院天數(shù)縮短。由此可見(jiàn)，“肺保護(hù)性通氣策略”能降低ARDS患者住院時(shí)間和死亡率，應(yīng)被作為標(biāo)準(zhǔn)治療手段應(yīng)用于治療ARDS。

5 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）

MSC作為理想的種子來(lái)源，在再生醫(yī)學(xué)的細(xì)胞治療領(lǐng)域具有許多優(yōu)點(diǎn)：易獲得、易培養(yǎng)、免疫耐受及不存在倫理道德問(wèn)題等。研究表明，MSC治療VILI模型小鼠可減輕肺損傷程度，減少肺水腫，提高氧合指數(shù)。其機(jī)制可能是MSC增加角化生長(zhǎng)因子（KGF）水平，KGF通過(guò)提高細(xì)胞ENaC蛋白水平增加肺水跨肺泡上皮轉(zhuǎn)運(yùn)，改善 AFC［18］。Gupta等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠建立的ALI模型中，氣管內(nèi)給予MSC可以有效減輕肺水腫和降低死亡率。Lee等［20］研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給人肺灌注MSC后，可以有效地減輕膿毒血癥導(dǎo)致的肺損傷。使肺血管上皮通透性降低，減輕了肺水腫，同時(shí)增加AFC。在此項(xiàng)研究中，MSC治療可以逆轉(zhuǎn)肺損傷導(dǎo)致的肺組織改變。因此，應(yīng)用MSC治療ALI／ARDS具有一定前景，但是仍然需要大量的臨床前期研究來(lái)證實(shí)。

6 小結(jié)

近年來(lái)ALI／ARDS的機(jī)制研究取得了很大進(jìn)展，由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，仍然沒(méi)有完全闡明。但可以充分認(rèn)識(shí)到保持肺相對(duì)“干燥”和及時(shí)應(yīng)用機(jī)械通氣可以有效地減輕肺損傷，改善預(yù)后，對(duì)進(jìn)一步深入研究ALI／ARDS機(jī)制具有重要作用。

［1］Phua J，Badia JR，Adhikari NK，et al.Has mortality from acute respiratory distress syndrome decreased over time：A systematic review［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，179（3）：220－227.

［2］ARDS Definition Task Force，Ranieri VM，Rubenfeld GD，et al.Acute respiratory distress syndrome：the Berlin Definition［J］.JAMA，2012，307（23）：2526－2533.

［3］Kolosova IA.Protective effect of purinergic agonist ATP｛gamma｝S against acute lung injury［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，294（2）：L319－L324.

［4］Li T，Koshy S，F(xiàn)olkesson HG.RNA interference for CFTR attenuates lung fluid absorption at birth in rats［J］.Respir Res，2008，9：55.

［5］Randrianarison N，Clerici C，F(xiàn)erreira C，et al.Low expression of the beta－ENaC subunit impairs lung fluid clearance in the mouse［J］.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2008，294（3）：L409－L416.

［6］Yamagata T，Yamagata Y，Nishimoto T，et al.The regulation of amiloride－sensitive epithelial sodium channels by tumor necrosis factor－alpha in injured lungs and alveolar type II cells［J］.Respir Physiol Neurobiol，2009，166（1）：16－23.

［7］Deng J，Wang DX，Deng W，et al.Regulation of alveolar fluid clearance and ENaC expression in lung by exogenous angiotensin II［J］.Respir Physiol Neurobiol，2012，181（1）：53－61.

［8］J Deng，D－x Wang，W Deng，et al.The effect of endogenous angiotensin II on alveolar fluid clearance in rats with acute lung injury［J］.Canadian Respiratory Journal，2012，19（5）：311－318.

［9］Deng W，Wang DX，Zhang W，et al.Regulation of epithelial sodium channelα－subunit expression by adenosine receptor A2a in alveolar epithelial cells［J］.Chin Med J（Engl），2011，124（10）：1551－1555.

［10］Deng W，Li CY，Tong J，et al.Regulation of ENaC－mediated alveolar fluid clearance by insulin via PI3K／Akt pathway in LPS－induced acute lung injury［J］.Respir Res，2012，30；13（1）：29.

［11］Zhu T，Zhang W，Wang DX.Insulin up－regulates epithelial sodium channel in LPS－induced acute lung injury model in rats by SGK1activation［J］.Injury，2012，43（8）：1277－1283.

［12］Zhan Q，Sun B，Liang L，et al.Early use of noninvasive positive pressure ventilation for acute lung injury：a multicenter randomized controlled trial［J］.Crit Care Med，2012，40（2）：455－460.

［13］Declaux C，L′Her E，Alberti C，et al.Treatment of acute hypoxemie nonhypercapnic respiratory insufficiency with continuous positive airway pressure delivered by a face mask：a randomized controlled trial［J］.JAMA，2000，284：2352－2360.

［14］Gattioni L，Bombino M，Pelosi P，et al.Lung structure and function in different stages of severe adult respiratory distress syndrome［J］.JAMA，1994，1772－1779.

［15］Needham DM，Colantuoni E，Mendez－Tellez PA，et al.Lung protective mechanical ventilation and two year survival in patients with acute lung injury：prospectivecohort study［J］.BMJ，2012，344：e2124.

［16］Lellouche F，Dionne S，Simard S，et al.High tidal volumes in mechanically ventilated patients increase organ dysfun ction after cardiac surgery［J］.Anesthesiology，2012，116：1072－1082.

［17］Serpa Neto A，Cardoso SO，M anetta JA，et al.A ssociation between use of lung－pr o tective ventilation w ith lower tidal volumes and clinical outcome s among patients without acute respiratory dis－tress syndro me：a meta－analys is［J］.JA MA，2012，308：1651－1659.

［18］Curley GF，Hayes M，Ansari B，et al.Mesenchymal stem cells enhance recovery and repair following ventilation－induced lung injury in the rat［J］.Thorax，2012，67：496－501.

［19］Gupta N，Su X，Popov B，et al.Intrapulmonary delivery of bonemarrow－derived mesenchymal stem cells improves survival and attenuates endotoxin－inducedacute lung injury in mice［J］.J Immunol，2007，179：1855－1863.

［20］Lee JW，F(xiàn)ang X，Gupta N，et al.Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E.coli endotoxin－induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106：16357－16362.