白三烯在嬰幼兒喘息性疾病中的作用研究進展

夏明月，孫 莉，李明麗 綜述 劉 靈 審校

（秦皇島市第一醫院兒科，河北 秦皇島 066000）

嬰幼兒喘息性疾病是一種異質性疾病［1］，喘息的癥狀和體征類似，病因卻不盡相同：其中有一部分是哮喘的早期表現，其主要病因是各種過敏原引起氣道慢性過敏性炎癥，浸潤的炎性細胞以嗜酸性粒細胞和肥大細胞為主；另一個主要部分是毛細支氣管炎（Bronchiolitis，以下簡稱毛支），是各種病原體尤其是呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）引起的細支氣管炎癥，浸潤的炎性細胞以淋巴細胞和嗜中性粒細胞為主；此外支氣管肺發育不良、胃食管返流、氣道內異物、支氣管淋巴結結核等也可以引發喘息。此類疾病發展的過程中有一個共同的通路，那就是氣道的特異性或非特異性炎癥。白三烯（Leukotrienes，LTs）是花生四烯酸（Arachidonic acid，AA）經5－脂氧合酶（5－lipoxygenase，5－LO）代謝生成的一組脂類介質，在氣道炎癥反應中發揮了關鍵性作用。本文就白三烯在嬰幼兒喘息性疾病中的作用研究進展進行綜述。

1 LTs在氣道炎癥中的作用

白三烯（“白”來自白細胞一詞，“三烯”表示三個共軛雙鍵）是AA經5－LO途徑代謝的產物家族，包括白三烯A4（LTA4）、白三烯B4（LTB4）、白三烯 C4（LTC4）、白三烯 D4（LTD4）、白三烯E4（LTE4），由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酰殘基，故統稱為半胱氨酰白三烯（Cysteinyl leukotrienes，Cys－LTs）。CysLTs是發揮生物學活性的主要物質，其在氣道炎癥中的作用有。

1.1 支氣管收縮作用 研究證實，LTC4和LTD4均可引起支氣管平滑肌收縮，且作用強度為組胺的6000倍［2］。LTE4與LTC4、LTD4的作用類似，但作用時間長，強度弱 。CysLTs可使人類的大小氣道均收縮，但哮喘患者吸入CysLTs后氣道收縮強烈的多。

1.2 增加血管的通透性 LTC4、LTD4和LTE4均能誘導氣道的漿液滲出。實驗證實，CysLTs可收縮豚鼠呼吸道血管并使其滲出增加，作用強度是組胺的100～1000倍［3］。

1.3 促進氣道粘液分泌 CysLTs能引起氣道粘液的高分泌，從而加重氣道梗阻甚至導致粘液栓形成，能緩和而持久地減慢氣道纖毛的擺動頻率。一項研究證實，促進氣道粘液分泌的諸多因素中，CysLTs占有非常重要的地位［4］。

1.4 趨化炎性細胞浸潤 CysLTs是嗜酸性粒細胞的強有力的特異性趨化因子，有研究發現豚鼠吸入LTC4或LTD4后，肺部嗜酸性粒細的數量明顯增多。LTB4主要聚集中性粒細胞，白細胞可在LTB4的趨化下粘附在血管內皮細胞并脫顆粒，導致上皮細胞壞死。

1.5 引起氣道重塑 氣道重塑是指呼吸道的結構發生改變，它包括氣道杯狀細胞和平滑肌群數量的增多以及上皮下膠原的沉積。多項體內外實驗表明，LTS有促進呼吸道上皮細胞、成纖維細胞、呼吸道平滑肌細胞、血管內皮細胞等增值的作用。并且LTC4能上調氣道上皮細胞和平滑肌細胞內皮素－1（Endothelin－1，ET－1）mRNA的表達并刺激 ET－1釋放［5］，后者是氣道收縮與重建的重要介質。

2 LTs的受體

LTs通過結合視紫紅質的特異性七螺旋區受體起作用，這些受體定位于結構細胞和炎性細胞的質膜外側，一旦與LTs聯結，就可與胞質內G蛋白相互作用，從而引起細胞內鈣增加和細胞內環磷酸腺苷（cAMP）減少，這些上游信號激活下游激酶級聯反應，從而改變各種細胞活動。半胱氨酰白三烯受體（CysLT）包括：半胱氨酰白三烯1型受體（CysLT1）介導持續性支氣管收縮、黏液分泌和氣道水腫；半胱氨酰白三烯2型受體（CysLT2）并不介導氣道收縮，但可引起炎癥、血管通透性增加和組織纖維化。近年陸續發現新的CysLT亞類，CysLTs在多種受體介導下發揮其生物活性作用［6］。B白三烯受體（BLT）包括：B白三烯受體1（BLT1）是LTB4的高親和受體，介導LTB4幾乎所有的趨化活動和促炎反應；B白三烯受體2（BLT2）對LTB4的親和力較弱，目前對其生理功能還了解甚少。

3 LTs的其它作用

LTs還在心血管疾病、肝臟疾病、皮膚病、變態反應性疾病、癌癥等多種疾病的發病機制中發揮作用。同時研究發現，LTs在宿主對抗治病微生物的防御過程中起著積極的作用［7］。各類感染因子所導致的LTs合成可增強巨噬細胞和中性粒細胞攝取和殺滅微生物，以及生成抗微生物介質的能力。在這方面LTB4－BLT1信號傳導的作用廣度和強度大于CysLT－Cys－LT1信號傳導。例如，在5－LO缺失小鼠肺內接種肺炎克雷伯桿菌48小時后，其肺內細菌量幾乎是同樣接種的野生型小鼠的100倍。Chen等［8］發現LTs可以抑制皰疹性口炎病毒在宿主中樞神經系統的復制。

4 LTs與哮喘

哮喘患者體內存在高水平的LTs，已被諸多實驗研究證實。Lam等［9］對哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液（Bronchoalveolar lavage fluid，BALF）進行研究，他們發現哮喘患者無論在抗原激發后或基礎狀態下BALF中CysLTs均有不同程度升高。Hanazawa等［10］發現哮喘患者呼出氣冷凝液中LTB4及Cys－LTs水平顯著增高。Shindo［11］、Oosaki R［12］則分別證實了哮喘患者血漿、尿液中LTE4水平明顯升高，且與病情明顯相關。LTs及其受體通過如前所述在氣道炎癥中的作用，參與哮喘發病過程的多個環節。同時哮喘的免疫學基礎是2型輔助性T細胞（Th2）類細胞因子為主導的免疫反應，LTs與Th2可相互調節，如白介素13可上調白細胞對LTD4的生物合成以及CysLT1的表達，而LTD4又可上調白介素13的生成及其受體的表達。這種信號交流的結果是：炎癥和平滑肌細胞收縮形成一種相互促進的自我延續回路，不斷促進哮喘的發生和發展。

白三烯受體拮抗劑在哮喘中的療效也證實了LTs及其受體在本病中的重要作用。目前研究最多的孟魯司特鈉具有高度選擇性，能競爭拮抗LTD4與CysLT1的結合，目前已廣泛應用于各種哮喘患者。研究表明兒童比成人更能從抗白三烯治療中獲益，年幼兒童比年長兒童更可能獲益，最新修訂的GINA方案已將白三烯受體拮抗劑列為輕度持續以上哮喘患兒的防治藥物之一。

5 LTs與毛細支氣管炎

RSV是毛支中最常見的病原。研究顯示，LTs參與了RSV感染的致病機制。Jae－Won等［13］和 Dimova－Yaneva等［14］分別發現，RSV感染嬰幼兒尿LTE4水平和鼻粘膜分泌物中LTC4的水平分別高于正常對照組，且均與嗜酸性粒細胞陽離子蛋白水平呈顯著正相關，提示CysLTs參與了RSV感染時嗜酸性粒細胞的聚集活化。RSV感染后LTs產生增多可能與CCL5產生增加、γ－干擾素增多、5－LO和ET－1水平上調有關。CysLTs是病毒感染相關喘息發病過程中的重要炎性介質。但病毒的種類對CysLTs的產生影響不大。李蘭等［15，16］研究毛支患兒發病時血清中CysLTs水平較正常對照組明顯升高，但是不同病毒感染的毛支患兒比較無差別。

鑒于白三烯受體拮抗劑在哮喘中的療效、毛支與哮喘的相關性以及LTs在嬰幼兒病毒性喘鳴發病機制中的重要作用，越來越多的學者嘗試將白三烯受體拮抗劑用于毛支急性感染期的治療以及之后喘息反復發作的預防。在國內辛淑君等［17，18］的研究表明，孟魯司特可降低RSV毛細支氣管炎血嗜酸細胞計數和CysLTs水平并縮短病程。國外Bisgaard［19］將130例RSV毛細支氣管炎住院患兒隨機分為兩組，分別在發病的7天內應用5毫克孟魯司特或安慰劑，總療程28天。結果是孟魯司特組的患兒無癥狀天數占到總天數的22%明顯多于安慰劑組的4%。此項研究表明孟魯司特的治療可以增加毛支患兒無癥狀的天數，減輕氣短、活動受限等癥狀，延長喘息發作的間隔時間，減少發作次數。對反復喘息的患兒，白三烯調節劑還可作為長期應用的預防藥物，趙明才等［20］對100例毛細支氣管炎患兒進行的研究表明，孟魯司特對毛支愈后再喘息及呼吸道感染有預防作用。

6 小結

白三烯作為一種重要的炎性介質，在哮喘及毛細支氣管炎引起的氣道炎癥中均起到了不容忽視的作用，但作用機制卻不盡相同。對于這些機制的深入研究，可能為揭示嬰幼兒喘息性疾病的內在聯系提供幫助，并為抗白三烯藥物在嬰幼兒喘息性疾病中的應用提供理論依據。

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