兒童多發性硬化的磁共振成像特點

趙志華 胡學強

多發性硬化（MS）是一種中樞神經系統（CNS）慢性自身免疫性的炎性脫髓鞘疾病，常見于20～40歲青壯年。目前，人們對兒童MS的認識一般建立在成人MS的基礎之上。與成年患者相似，兒童MS由于CNS脫髓鞘受累部位不一而出現不同癥狀。成年患者首發癥狀多以單灶性癥狀為主，而兒童患者發病較急、表現多樣，首發癥狀以視神經炎、腦干癥狀為多。同時，由于兒童CNS及免疫系統發育尚不完善以及修復性強等特點，其病灶的影像學特征及預后與成年患者不同，也與急性播散性腦脊髓炎（ADEM）和首次發作的多時相ADEM難以鑒別。

一、流行病學

近年的研究表明兒童MS并不罕見，美國的一項研究顯示其每年的發病率是0.51/10萬兒童，而每年急性CNS脫髓鞘的發病率約為1.66/10萬兒童[1］。據估計2.2% ～4.4%的MS患者在18歲前診斷為MS，其中10歲以下的患兒占所有MS病例的百分率可能不到1%，約占所有兒童患者的17%[2-3］。2007年Banwell等的研究顯示不同發病年齡的性別比例有所不同，6歲以前男女之比是1.0∶0.8，6～10歲男女之比則為1.6∶1.0，10歲以后男女比例已經與成年患者之比相似，這可能與性激素對免疫活動的影響有關。與成人MS相較，兒童MS有更高的復發率，超過75%的患兒在發病后的第1年經歷第二次發作，但大部分患兒恢復良好。發病約20年后，至少50%兒童起病的患者進入繼發進展期，與成年起病的患者相比，前者病程約推遲10年進入該發展階段[4］。

二、兒童MS的MRI特點

1.結構MRI中的表現

病灶的形態與分布：①典型的MS病灶在T2加權像和液體衰減反轉恢復（FLAIR）序列上表現為卵圓形高信號，其直徑從幾毫米到超過1 cm，可見于近皮質、腦室旁、胼胝體、以及腦干和小腦白質，多無灶周水腫和占位效應。對MS兒童的幕上T2異常信號病灶分析表明，病灶最常見于枕部腦室旁白質，其次是額部腦室旁白質，而皮質和深部灰質較少發現T2異常信號病灶[5］。在兒童MS患者的深部灰質，特別是在尾狀核頭，可發現T2低信號，這可能顯示了與MS有關潛在異常的鐵沉積[6］。將急性脫髓鞘綜合征（ADS）或MS兒童的MRI表現與病程相當的成人MRI表現進行比較，可發現兩者幕上T2異常信號病灶的分布是相似的，但前者幕下（特別是腦干）的病灶數目更多。成人MS出現腦干、小腦病變多提示預后不良，兒童則預后尚可。②兒童MS脊髓病灶的特點與成人MS類似，一項有關兒童MS的研究發現，其病灶多累及頸部，但僅累及脊髓橫徑的一部分（70% 位于后區），90%的病灶呈局灶性，很少超過3個脊髓階段[7］。將兒童MS和單相病程脊髓炎的MRI進行比較，可發現88%單相病程脊髓炎患者的病灶超過3個脊髓階段，而兒童MS中此類病灶僅占17%[8］。③11歲以上MS患兒的MRI表現與成人MS相似，11歲以下低齡患兒的MRI則表現出不典型的特點。與成人MS的典型病灶相比，急性復發期間兒童MS的脫髓鞘更傾向于廣泛地累及白質。首次發病的低齡患兒MRI可能表現為巨大的邊界不清的融合性T2異常信號病灶，這些病灶在連續掃描時可能會消失，而青少年和成人中典型的卵圓形病灶則持續存在于連續掃描時[2］。在最終診斷為MS的急性脫髓鞘患兒中，瘤樣病灶（＞2 cm）也曾被報道，其周圍伴隨顯著的水腫，發病時難以與惡性腫瘤相區別，因此活組織病理學檢查（活檢）對于明確診斷可能是必須的。

病灶負荷與強化病灶：①MS患兒年齡小、亞臨床疾病活動時間短，推測其在首次發作時的MRI表現與成人MS相比，應該表現出較少的病灶。然而，幾項研究均證實MS患兒與病程相當的成人MS患者有著相似或更高的疾病活動水平。2009年Gorman等的研究顯示，兒童MS早期階段的臨床復發率較成人患者更高，對疾病調節治療的部分進行修正之后，這一結果仍然存在。②與臨床復發率相比，新T2異常信號病灶和強化病灶的數量和體積可以更好地反映患者疾病的亞臨床活動。確診為MS的患兒的T2異常信號病灶和釓強化病灶的體積與病程相當的成人MS相似，但兒童T2異常信號病灶、釓強化病灶和長T2異常信號病灶的數目多于成人患者，這與兒童MS較成人患者有更高的復發率是一致的。2009年Yeh等人的研究認為，鑒于兒童MS中T1信號病灶與T2異常信號病灶的體積比和T1信號病灶與腦實質的體積比較成年患者更大，疾病早期兒童MS的T1低信號病灶負荷可能比成年患者更高。有關成人MS的縱向研究顯示，T1、T2異常信號病灶的容積和臨床疾病進展可能呈正相關，但一項法國兒童脫髓鞘研究顯示，白質病灶數目與早期軀體殘疾的發展不相關。③T1異常信號病灶一開始可能會由于釓而出現強化，從而將活動性或新形成的病灶與不活動的病灶區分開來。強化病灶呈典型的點狀或環狀，一項有關ADS患兒的前瞻性研究顯示，對比強化病灶出現在22%的患兒中（單相病程患兒占10%，后來診斷為MS的患兒占70%）[9］。典型的增強病灶存在約3周，這一時間在甲強龍治療的背景下可能會縮短[9］。

腦萎縮與疾病的關系：進行性全腦萎縮可以很好地反映軀體與認知功能障礙的關系，可能可以敏感反映MS中導致CNS功能障礙的不可逆破壞的進程。MRI研究發現，MS患兒的腦體積隨著病程的延長而減少。一項隨訪超過2年的多中心縱向研究顯示，70%的兒童MS存在認知障礙的惡化[10］。有關成人MS的縱向研究顯示，腦萎縮的程度和臨床疾病進展呈正相關。2008年Mesaros等的研究顯示，灰質萎縮可能發生于兒童MS的早期，丘腦中的灰質萎縮出現于平均病程為3年的兒童MS中；然而與成人MS不同，該研究沒有發現灰質體積的減少與病程或殘疾有關。另一項對照研究發現，兒童MS丘腦和胼胝體壓部的體積縮小，腦室明顯擴大；而T2異常信號病灶的大小與壓部體積的減少有關，但與Mesaros等人的結果不同，此研究沒有發現T2異常信號病灶的大小與丘腦體積的減少有關；而視覺通路（包括視束和視放射）體積的減少則與病程相關[5］。

2.功能MRI中的表現

磁共振波譜（MRS）證實兒童MS急性病灶中N-乙酰天門冬氨酸（NAA）水平下降，膽堿峰升高，這與急性神經功能障礙和髓鞘的崩解是一致的，在臨近病灶的灰質區域NAA也是下降的。兒童MS外觀正常的的白質（NAWM）所探測到的NAA或膽堿波峰相對于健康對照組的白質沒有差異，這表明成人MS中NAWM廣泛分布的異常在兒童MS中難以被探測到。一項兒童MS和年齡匹配的健康對照的研究利用擴散張量成像（DTI）和磁化傳遞成像 （MTI）技術揭示，與對照組相比，MS患兒表現正常的脊髓組織中的平均擴散率顯著升高，而兩者磁化傳遞率沒有差異。該研究存在樣本量小的局限，但顯示非病灶區域的神經變性可能不是兒童MS早期的特點。最近的一項回顧性研究通過對DTI的分析發現，兒童MS與健康對照組相比，其NAWM中的部分各向異性明顯降低，徑向擴散系數增加，軸向擴散系數下降，認為兒童MS的NAWM存在受累情況[11］。

三、兒童MS的MRI診斷標準

為了利用MRI對兒童MS進行鑒別和早期診斷，研究者提出了一系列標準。2004年Mikaeloff等提出急性脫髓鞘兒童中存在孤立的邊界清晰的病灶及≥1個垂直于胼胝體長軸的病灶可以預測MS（KIDMUS標準），此標準診斷MS的特異性達100%，但在區分首次發作的MS和ADS時的敏感性低，確診為MS的兒童中僅11%～21%在首次發病時具備這些特征。為了區分兒童MS和復發性非脫髓鞘疾病，Callen等[12］提出了3條標準：≥5個T2異常信號病灶；≥2個腦室旁病灶；≥1個腦干病灶；滿足其中的2條，可以預測MS，此標準的敏感性和特異性分別達到了85%和98%，但其用于鑒別首次發病的兒童MS和單相病程脫髓鞘疾病時，其準確性下降[13］。最近一項來自加拿大的關于ADS兒童的前瞻性研究顯示，當與HLA-DRB1*15等位基因、EB病毒感染、25羥維生素D缺乏以及腦脊液寡克隆帶等預測因子比較時，MRI出現一個或更多的T2異常信號病灶與MS的診斷相關性最強[14］。Verhey等[9］研發了一套標準化的MRI評分工具并將其應用于284例ADS兒童的MRI中，結果表明存在至少一個T1低信號病灶和至少1個T2腦室旁病灶的兒童更可能出現早期MS復發（敏感性84%，特異性93%）。雖然對比強化病灶在成人急性脫髓鞘疾病中預測MS是重要的，但在該研究的多變量分析中其并無成為有用的預測因子；而丘腦病灶則和MS風險的下降相關[9］。

2010年修訂的McDonald標準強調了兒童MS，認為大部分MS患兒在ADS時滿足其空間分布標準，因為這些患兒大多在4個特定部位（腦室周圍、近皮層、幕下、脊髓）中的至少兩個部位存在2個病灶，但該標準不被推薦應用于ADEM樣發病的兒童[15］。國際兒童MS研究組（IPMSSG）最近對2007年兒童CNS脫髓鞘疾病的診斷標準進行了修訂，提出診斷兒童MS需滿足下列條件之一：兩次或多次非腦病樣CNS脫髓鞘臨床事件，相隔至少30 d，累及CNS一個以上部位；只有一次臨床事件但符合2010版McDonald標準的空間和時間多發性子標準（但對于只有1次發作且1次MRI檢查而言，時間子標準只適用于≥12歲且非ADEM樣發病者）；ADEM發病3個月后發生的非腦病樣臨床事件，伴符合MS的新病灶[16］。

四、鑒別診斷

1.ADEM

IPMSSG把ADEM定義為伴發腦病的多灶性神經功能障礙，Mikaeloff等的研究顯示高達18%的兒童MS首次發作表現為ADEM樣癥狀，但也有報告該比例在2% ～6%。ADEM主要累及腦和脊髓的白質，患者多為10歲以下兒童。對于發病符合ADEM臨床特點的ADS兒童，僅有第二次非ADEM事件對于MS的診斷是不充分的，需要進一步的時間多發的證據，或者是第二次發作至少3個月后發現新的T2異常信號病灶，或者是出現新的非ADEM發作的臨床證據。這是考慮到在起始表現為ADEM的兒童中的第二次非ADEM發作仍有可能僅反映了暫時性的脫髓鞘疾病。

ADEM的MRI常表現為彌漫性邊界不清的直徑≥1～2 cm的較大病灶，主要累及腦白質；T1低信號白質病灶罕見；可見灰質深部（丘腦或基底節）病灶[16］。與MS相比，丘腦和深部灰質病灶更多見于ADEM患者，但10歲以下兒童脫髓鞘首次發作時可能會出現彌漫性的、雙側的、邊界不清的腦白質病變。Callen等[17］回顧性評估了28例兒童MS首次發病時和20例單相病程ADEM患者的MRI，提出滿足以下的2條可以預測MS（敏感性81%，特異性95%）：缺乏彌散的對稱病灶；出現黑洞；≥2個腦室旁病灶，其已經在一項獨立的荷蘭研究中得到了印證[13］。

2.其 他

視神經脊髓炎患者可出現顱內水通道蛋白-4（AQP4）高表達部位（第三腦室周圍、側腦室周圍、中腦導水管周圍、第四腦室等）的病灶，該病和視神經脊髓炎疾病譜患者的AQP4抗體多為陽性，是與MS進行鑒別的重要指標。MS臨床表現多樣，起病年齡越小，不典型癥狀越多，患者還可出現發熱、急性腦病、伴進展性的神經系統癥狀，亦可累及周圍神經系統，故還需要與CNS感染、顱內腫瘤及CNS原發性小血管炎等相鑒別。鑒于90%以上兒童MS為復發-緩解型，故沒有明確復發-緩解病程的每一個漸進性神經功能惡化的疾病均應懷疑遺傳性腦白質營養不良、代謝性或線粒體疾病。

五、展 望

兒童MS不僅存在軀體損害，還伴隨認知障礙、學習困難等神經心理問題，盡早診斷、治療對其預后十分重要。MRI對確定兒童MS的影像特點及對MS的診斷發揮了關鍵作用，但由于兒童的自身特點，其臨床和MRI表現常不典型，使得診斷和后續治療仍面臨巨大挑戰。目前有關兒童MS的研究已經取得了相當進展，隨著MRI新技術的不斷發展和聯合應用，兒童MS的診斷水平必將得到進一步的提高。

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