丹參制劑治療新生兒硬腫癥臨床應用概況

鄧平蘭 綜述，韋 紅 審校（重慶醫科大學附屬兒童醫院，重慶40004）

新生兒硬腫癥（sclerema neonatorum，SN）[1-2]也稱為新生兒寒冷損傷綜合征（neonatal cold injury syndrome）或新生兒冷傷（cold injury），是新生兒期常見臨床綜合征之一，多發生在寒冷季節或并發于重癥感染、顱內出血、窒息缺氧、早產及低出生體質量兒，主要表現為低體溫、皮膚硬腫及多臟器功能損害。臨床上按皮膚硬腫面積占全身百分數分為輕、中、重度，且硬腫面積與病情及預后關系密切，各器官功能損害越大，病情越重，病死率越高。硬腫多為對稱性，包括皮脂硬化和水腫兩種變化，累及的多發部位順序是小腿、大腿外側、整個下肢、臀部、面頰、上肢乃至全身，其中以小腿和大腿外側較易發生。SN 約95%發生在產后48 h 內，多發于產后7 d 內的早產兒。嚴重低體溫、SN 可繼發肺出血、彌散性血管內凝血（DIC）及多器官功能衰竭而致死，病死率可高達13.8%～37.7%[3]，是新生兒危重癥之一。

該病發病機制是多方面的。首先，新生兒體溫調節中樞發育不成熟，體表面積相對較大，且皮下脂肪中飽和脂肪酸含量高，易發生凝固，棕色脂肪儲存不足，導致失熱大于產熱。其次，各種致病因素致交感神經興奮，兒茶酚胺（CA）增多，外周小血管收縮，皮膚血流量減少，致微循環障礙；組織缺氧，毛細血管壁受損，可釋放出凝血活酶，纖維蛋白原合成增多，紅細胞表面電荷密度降低，相互排斥減弱而易于聚集，綜合作用可引起DIC 或出血傾向（如肺出血）；同時，也導致大量氧自由基（OFR）、脂質過氧化物（LPO）生成，超氧化物歧化酶（SOD）活性降低。再者，感染所致SN的機制目前尚不十分清楚，可能與感染時消耗增多、攝入不足、產熱不足、感染中毒、體溫改變（發熱或低溫）致能量代謝紊亂有關，致硬腫常是感染嚴重的指征，病死率高。寒冷損傷和并存的代謝紊亂、循環障礙等均可導致組織缺血、缺氧和代謝性酸中毒（過剩乳酸：血中乳酸、乳酸/丙酮酸比值）。近年來報道，SN 可能與神經、內分泌系統調節紊亂，水、鹽代謝失調（如心房鈉尿肽、腎素-血管緊張素Ⅱ和醛固酮系統）等有關。上述諸多因素可加重微循環障礙[1，4-7]。目前，治療措施雖多，但針對中、重度SN 患兒有確切療效的中藥制劑報道還較少。丹參是目前臨床常用的活血化瘀藥物之一，已被廣泛應用于心腦血管疾病的治療[8]，且療效肯定；同時，在治療多種兒科疾病方面也取得了顯著療效，不良反應少[9]。因此，丹參制劑應用于SN 顯示了廣闊的前景。現將近年來相關文獻報道綜述如下。

1 丹參制劑及其藥理作用

丹參為唇形科鼠尾草屬的根莖，主產于安徽、河南及陜西等地。其主要活性成分為丹參酮A、丹參酮B、二羥丹參酮、3，4-二羥基苯甲醛及兒茶精等[8，10]。其主要功效為活血化瘀、涼血消癰、養血安神、調經止痛等。丹參能通過擴張外周血管，使血流增加，外周血流阻力指數降低，保護紅細胞變形能力，從而改善微循環障礙及組織缺氧；能提高血小板中環磷酸腺苷（cAMP）水平，抑制血栓素A2（TXA2）合成，從而抑制血小板聚集及血栓形成；能減少脂質過氧化引起的生物膜損傷；通過對還原型輔酶Ⅱ耗損的抑制以及SOD 活性的提高，減少自由基，還可有效抑制急、慢性炎性反應。目前臨床常用的丹參制劑和以丹參為主的復方制劑包括注射劑、片劑、膠囊劑、滴丸、顆粒劑及沖劑等多種形式，一些新的劑型也在不斷出現，廣泛應用于臨床。祖國醫學認為，SN 屬“胎寒”、“血瘀”、“五硬”范疇，多見于早產、體弱兒，由于先天稟賦不足，陽氣虛弱，或寒邪直中臟腑至脾、腎陽氣損傷；陽氣虛衰，不能溫煦肌膚，孺潤全身，營于四末，故身冷肢厥；陽虛則內寒，寒凝則氣滯血瘀，致肌膚僵硬，膚色紫暗；嚴重者血絡瘀滯，血不循經而外溢；陽氣虛極，正氣不支，直致陽氣衰亡，可見氣息微弱，全身冰冷，脈微欲絕之危癥[11]。治療的關鍵在于益氣溫陽，通經活血，這與西醫的積極復溫、改善微循環、清除OFR、抗凝的臨床治療原則是一致的。

2 臨床應用

2.1 靜脈用藥 廖玲玲[12]用復方丹參注射液靜脈滴注治療98 例SN，結果顯示，早期、足量靜脈滴注丹參能有效改善微循環，減少肺出血、DIC 等嚴重并發癥。王文亮等[13]用復方丹參液靜脈滴注治療SN 82 例，治療組42 例治愈率（95.24%）高于對照組（80.00%），表明復方丹參注射液治療SN 效果好，對縮短病程、逆轉病情、防治并發癥、改善預后及促進臟器功能恢復起到很好的作用。蔡曉玲[14]在西醫治療基礎上加用丹參等中藥治療，觀察組總有效率90.5%（29/42），未見明顯的不良反應，顯示了良好的安全性。李春愛[15]對60 例硬腫癥早產兒的療效觀察表明，復方丹參注射液有預防作用，且對出凝血功能無影響（P＞0.05）。在汪培雄[16]進行的病例對照研究中，治療組66 例患兒中藥物不良反應發生率僅為3.03%（2/66），丹參治療組療效也明顯優于對照組，可有效縮短病程、降低病死率，且不良反應輕微可控。

2.2 局部外用 由于新生兒皮膚薄嫩，滲透性好，可于硬腫處外用丹參局部按摩，使局部循環加快，藥液經皮膚快速吸收，提高局部藥物濃度，增強療效。趙麗萍[17]對38 例SN 新生兒予復方丹參局部按摩治療，結果顯示，可加速按摩處血流灌注，改善組織缺氧，操作方法簡單、方便、安全。鄭雅琴[18]也進行了類似的病例對照研究，治療組48 例患兒的有效率達97.35%，與對照組（27.50%）比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。且使用過程中無不良反應。陳玉芳[19]采用配制的復方丹參注射液、654-2 注射液、維生素E 膠丸混合液外敷患兒硬腫處包扎治療，可使臨床癥狀消失時間明顯縮短，降低病死率。

2.3 聯合其他用藥 丹參不僅可以靜脈滴注及局部外用治療SN，而且聯合其他藥物治療時可有協同作用，增強療效。周新偉等[20]用復方丹參靜脈滴注加維生素E 外敷按摩治療硬腫癥患兒，療效觀察結果顯示，早期聯合外用維生素E，能有效改善局部微循環及脂質過氧化反應的損傷。樊紅敏等[21]報道，復方丹參注射液聯合小劑量多巴胺治療SN 可使患兒心搏出量增加，微循環改善，體溫回升，皮膚硬腫、水腫減輕，防止機體重要臟器功能衰竭及休克、DIC、肺出血的發生。馬玉香等[22]進行的病例對照研究結果顯示，復方丹參注射液聯合維生素E 外用可使臨床癥狀消失時間明顯縮短，降低病死率。金海珍[23]也進行了類似的病例對照研究，總有效率為97.83%，明顯高于對照組（82.50%），且未出現1 例不良反應，認為該方法比較安全，簡單易行。羅志英[24]用丹參聯合多巴胺和多巴酚丁胺治療SN 患兒102 例，治療組52 例患兒中顯效30 例，有效19 例，無效3 例，總有效率為94.2%，與對照組（74.0%）比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。表明聯合應用多巴胺、多巴酚丁胺對增加心排出量、改善微循環及抗凝有顯著效果，可提高治愈率，未發現明顯不良反應。劉忠興[25]采用復方丹參注射液聯合低分子右旋糖酐注射液治療90 例SN 患兒，療效觀察結果顯示，聯合應用2 種藥物可通過擴充血容量，使已聚集的紅細胞和血小板解聚，降低血液黏稠度，療效顯著，可縮短病程。錢柯[26]報道聯合小劑量肝素治療中、重度SN，治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），臨床癥狀消失及住院時間均較對照組明顯縮短，療效滿意，方法簡便，未見明顯不良反應，值得在基層醫院臨床推廣應用。吳清巖[27]采用復方丹參注射液聯合小劑量多巴胺、 酚妥拉明治療50 例SN， 通過改善心腎功能，利尿消腫，阻斷或減輕多器官功能衰竭，促進各臟器功能的恢復，提示聯合用藥有協同作用且縮短了復溫、硬腫消退時間及患兒住院時間，提高了治愈率（89.28%）。李文清[28]聯合應用丹參及山莨菪堿治療SN 的病例對照研究結果顯示，中、重度SN 患兒病死率明顯降低，表明聯用山莨菪堿對解除血管痙攣、改善血液循環、保護生物膜及促進組織代謝有顯著效果， 可促進癥狀的改善，縮短病程，降低病死率，值得臨床推廣應用。

總之，丹參制劑早期、足量靜脈用藥或局部外用均能有效改善SN 患兒的臨床癥狀，對縮短病程、防治并發癥，降低中、重度SN 患兒病死率有顯著作用；綜合治療有協同作用，可增強療效，且安全、可靠、經濟，值得臨床進一步推廣應用。

3 展望

近年來，隨著衛生事業的發展及醫療條件和技術的提高，SN發病率較過去有所降低，同時，隨著對其發病機制相關研究的不斷深入，更多的焦點集中在尋找更有效地治療中、重度SN 極其嚴重并發癥的措施上，從而提高了患兒存活質量，降低了病死率。值得一提的是，SN 應用丹參制劑治療是在積極復溫、補充足夠熱量、糾正器官功能紊亂及抗感染等治療的基礎上進行的，應加強支持療法，提高機體的反應狀態，積極治療原發病，只有這樣，丹參制劑才能更好地發揮作用，故應給予重視。

為了更好地應用丹參制劑治療SN，還應從如下幾方面進行研究：（1）丹參制劑治療SN 的報道僅見于小樣本、小范圍的研究，多中心、隨機對照試驗研究較少，使研究的說服力降低；應開展多中心、大樣本、隨機對照試驗等較為成熟的研究，讓丹參制劑治療SN 擁有更有說服力的循證醫學證據。（2）在已有的研究中鮮有相應的動物模型研究，應多開展動物模型研究，使丹參制劑治療SN的作用機制更加有說服力。（3）關于丹參制劑治療SN 相關嚴重并發癥（如DIC、肺出血等）的研究甚少，還需進一步深入研究。（4）對治療機制的研究應更深入，在研究中應用細胞信號轉導、分子影像學、代謝組學、基因組學、蛋白質組學等前沿指標來闡明丹參制劑的治療機制。（5）丹參制劑在臨床應用中也有少數患兒出現皮疹、心悸、嘔吐、腹瀉等不良反應。因此，在新生兒的使用中仍需仔細觀察有無相關不良反應，并嚴格遵守其配伍禁忌，出現不良反應時應立即停藥并給予相應治療。

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