子宮腺肌癥的病理生理機制和診斷學研究進展

胡再孟

子宮腺肌癥病因至今尚不完全清楚，傳統上認為本病是由于子宮內膜侵入子宮肌層，內陷的內膜腺體和間質被肥大增生的肌層細胞包裹形成結節或團塊，同時引起子宮彌漫性增大。其病理生理變化涉及子宮內膜、肌層的變化，激素的異常以及新生血管的發生等，另外，隨著影像學的發展，近期發現子宮內膜與肌層之間存在一交界區，此區域由基底層內膜與內膜下肌層直接連接起來，其特征性的變化可以為子宮腺肌癥的診斷提供依據。

一、病理生理及發病機制

近10 年來，我們對于子宮腺肌癥的了解已經發生了巨大的變化，病理生理機制的研究不再僅僅局限于切除的老年子宮，隨著影像學的發展，使得評估子宮內膜-肌層交界區的功能狀態成為可能，且可實施在更多的年輕婦女，同時結合腹腔鏡和影像學這兩項技術為治療這些患者提供了新的機會。

1.發病機制:傳統理論認為子宮腺肌癥的發生是由于子宮內膜基底部內陷侵入子宮肌層引起的病變。由于月經周期中子宮內膜經歷周期性的增生、分泌、脫落、愈合的過程，使得內膜和肌層交界面受損，內膜容易侵入，實際觀察也證實反復進行妊娠期刮宮的婦女發生子宮腺肌癥的風險也增大。但是另一方面，對于非妊娠期的婦女行刮宮治療后，此一風險卻未見增高，由于缺乏孕前的相關數據，尚不能排除孕期中子宮內膜新生血管形成及滋養層細胞入侵等可能導致交界區變化的因素，因此需要更多前瞻性的數據來排除。

在前述假設基礎上，提出了如下疾病發生的過程:正常的子宮內膜與子宮肌層之間的邊界被破壞，導致子宮內膜腺體侵入肌層，異位的子宮內膜腺體引起肌層的肥大和增生。而反對這一假說的理由則基于動物實驗研究，子宮內膜的侵入并不一定需要破壞肌層［1］。研究發現，子宮腺肌癥與剖宮產、刮宮術沒有統計學上的相關性。需要行子宮切除的子宮內膜增生癥是唯一與其呈顯著相關的因素。有證據表明子宮腺肌癥具有家族聚集性，一些激素、基因、免疫因素、生長因子可能在其中扮演了重要的角色［2］。如子宮腺肌癥與他莫昔芬(tamoxifen)治療之間的關系提示了激素失衡在發病中的作用，局部雌激素過多可能導致周圍的子宮肌膜增生肥大及內膜的層疊。動物實驗顯示，子宮內或新生小鼠暴露于他莫昔芬或乙炔雌酚可誘導產生子宮腺肌癥及子宮肌層的破壞。動物實驗研究也支持高催乳素血癥(由垂體移植或藥物作用誘導)引起子宮腺肌癥，但類似證據尚未在人類中發現。

目前認為子宮腺肌癥的可能發病機制是由于子宮內膜基底部陷入子宮肌層內導致，局部雌激素分泌過多及機械力的作用可能促進這一過程。本病不僅與子宮內膜的特性有關，同時子宮平滑肌細胞在發病中也起到了重要作用，另外內膜微血管生成顯著增加可能也參與了這一過程。

2.子宮內膜的變化:組織學上子宮內膜基底部的連續性表明，是由于子宮內膜基底部內陷而非破壞導致內膜進入肌層，另外，以下兩點也支持這一假說:①本病好發與外力作用和內部結構異常因素增加有關;②內陷的內膜結節與子宮內膜基底部非常相似。研究顯示，內陷內膜細胞的侵襲性明顯增加，不同于正常子宮內膜細胞，這些內陷于子宮肌層中的內膜細胞具有類似于膀胱轉移癌細胞株(EJ28)的膠原侵襲性，明顯大于非侵襲性的細胞株(RT112)。這些細胞被識別為E-鈣黏蛋白陰性的細胞，受金屬基質蛋白酶(MMPs)影響，子宮內膜肌束具有一定張力，缺乏后可促進內膜的侵入［3］。內膜間質成纖維細胞可產生糖鍵蛋白，通過抑制細胞與纖維連接蛋白結合，促進內膜細胞遷移并介導與間質的相互作用。另外也發現，本病中內膜間質細胞的侵襲性較正常細胞也顯著增加。同時，本病中子宮肌細胞較正常的肌細胞可明顯增加前述間質細胞的侵襲能力，這表明，內膜間質細胞和肌細胞在子宮腺肌癥的發病中也發揮了重要作用［4］。

3.子宮肌層的變化:電鏡顯示患有子宮腺肌癥的子宮平滑肌細胞與正常肌細胞在超微結構上相比，如在胞質細胞器、核結構及細胞間緊密連接上均存在差異，且這些肌細胞較正常明顯肥大。其中增生的粗面內質網和高爾基體表明蛋白質合成活躍。這些異常也被發現存在于離開內陷異位的子宮內膜較遠處的肌細胞，提示并非來自于這些異位內膜的直接作用。近來發現這些肌細胞在與子宮腺肌癥間質細胞聯合培養時可促進間質細胞的侵襲性并產生與其相似的分泌型蛋白質［4］。小鼠子宮腺肌癥模型實驗發現神經生長因子在子宮內膜上皮細胞內高表達。因此，神經生長因子可能通過旁分泌機制影響子宮肌細胞的分化過程。在人類子宮肌細胞表達的神經營養因 子(NGF、BDNF)和 其 受 體 (trkB、trkC 和p75NTR)，可能在子宮腺肌癥發病中發揮了重要作用。超聲和實驗數據顯示子宮內膜異位癥子宮肌層收縮性改變，如子宮蠕動增強和蠕動障礙(多個異位起源或不完全傳播的蠕動波)可能與其發病有關，但目前尚未有直接證據證實收縮性與子宮腺肌癥病因的關系［5］。

4.激素異常:眾所周知，子宮腺肌癥發病受性激素的影響，大量文獻報道了雌激素和孕激素受體及其亞型在子宮內膜的分布，其中一些研究指出這些受體分布于子宮肌層的深層而非淺層。MRI 和超聲都發現子宮內膜與肌層交界區的蠕動受甾體激素影響，其中激素的旁分泌機制起主要作用。細胞色素酶P450的mRNA 及蛋白質被發現存在于子宮腺肌癥的組織勻漿及腺體中，而細胞色素酶可催化雌酮-硫酸酯酶轉化雌酮-3 -硫酸酯酶成為雌酮，這也解釋了為何子宮腺肌癥婦女經血中雌二醇水平要大大高于外周血。研究發現位于子宮腺肌癥異位腺體及間質中雌激素受體-α(ER -α)的表達在分泌中期顯著減少(P ＜0.001)，而在子宮肌膜內外層的表達無顯著性差異。而雌激素受體-β(ER -β)的表達在增生期的子宮腺肌癥異位腺體及整個月經周期的子宮肌層中均顯著增高。孕激素受體(PR-A 和PR-B)的表達在間質和子宮肌膜中類似，水平都是下降的，ER -β 的高表達和PR 水平的下降，可能與本病的進展及本病對促孕藥物的療效不佳有關［6］。子宮肌層的平滑肌細胞起源于未分化的間質細胞，子宮內膜間質細胞的一些特性同樣也被發現存在于平滑肌細胞中，這些細胞類似于增生期的成纖維細胞和分泌期及妊娠早期的未成熟平滑肌細胞，提示其具有介于內膜和肌層之間的特性。在這些上皮-間質細胞中發現上調的E-鈣黏蛋白和波形蛋白，提示其在發病機制中的作用［7］。

5.新生血管發生:有研究發現增生期子宮腺肌癥內膜血管生成顯著增加，微血管總體表面積為對照組的11.6 倍，另有學者指出子宮腺肌癥中病變組織的微血管密度較正常內膜顯著增加，但此結果未被后續的研究證實。最近的一項分子實驗發現，金屬基質蛋白酶(MMP-2 和MMP-9)表達的升高與子宮內膜微血管密度的增加有良好的相關性。而另一方面，對子宮腺肌癥內膜間質細胞中MMP-2、MMP-9、TIMP-1 和TIMP-2 的分析表明，本病的形成并非起因于內膜間質細胞(endometrial stromal cells，ESCs)侵襲性的改變［8］。進一步對MMPs 和TIMPs基因水平的研究顯示，在中國北方婦女人群中子宮腺肌癥的形成與MMP-2 -1306C/T 基因的多態性有關，提示血管內皮生長因子-2578A 或-1154A等位基因可能起保護作用，而與血管生成有關的成纖維細胞(fibroblast growth factor，FGF)-1 和FGF-2 的基因多態性可能在本病的血管形成中起始動作用［9］。

二、診斷學的發展

人們對子宮腺肌癥的認識最早來源于死去婦女子宮的解剖，現在隨著陰道超聲及磁共振等技術在子宮腺肌癥診斷領域的不斷應用，人們得以通過無創的方法來深入研究該疾病。正是由于影像學診斷技術的發展，人們已經越來越清楚地認識到該病不僅局限于老年女性，也同樣廣泛存在于那些有癥狀的年輕女性［10］。目前對子宮腺肌癥病變的分級和術語尚未達成一致，雖然在檢查中往往能發現子宮內膜與肌層的交界處不規則現象和肌層內特殊的腺體樣結構，但仍缺乏一個合適的標準來定義這一疾病及與本病相關的臨床表現。臨床上識別子宮腺肌癥的特征性表現是十分困難的，往往導致把其與正常生理反應混淆。一些學者認為子宮內膜向交界面下延伸＞2.5mm 作為診斷依據較為可靠，另外，也有人提出發現交界面下一點高信號區域和肌層增厚25%均可作為診斷依據，然而，采用其中任何一點可能都存在著一定的偏差，很多時候子宮腺肌癥類似局限的子宮小肌瘤，只是沒有假包膜覆蓋，并且在組織學上呈現內膜腺體結構［11］。

子宮腺肌癥病變程度從單純的交界區增厚到彌漫性增大或結節狀分布于整個子宮壁，同時也可以以局灶的子宮腺肌瘤的形式發病。正常的交界區厚度在MRIT2 加權信號上為5 ～12mm，若此厚度＞12mm或子宮肌層出現點狀出血的高信號則高度預測存在子宮腺肌癥的組織學改變。20 世紀80 年代出現的2維經陰道超聲由于費用較低廉，被很快應用于子宮腺肌癥的診斷，但其診斷準確率與檢查者的經驗有關。涵蓋1966 ～2007 年文獻的薈萃分析顯示，自1992 年的研究表明，陰道超聲對本病的預測值IR 為4.67(95% CI:3. 13 ～6. 17)［12］。該病的總體發生率為27.9% (95% CI:25.5% ～30.3%)，66.2% (95%CI:61.6% ～70.6%)伴有超聲的異常表現，其中特異性最高的是子宮肌層中的囊性低回聲信號(特異性98%，準確率78%)，而敏感度最好的是找到雜亂的肌層信號(敏感度88%，準確率75%)。

近年來，三維超聲在本病的應用越來越廣泛，能從不同角度觀察交界面并提供清晰的子宮內膜突入肌層的影像。應用三維陰道超聲觀察交界區，若其最寬處與最窄處相差＞4mm(敏感度88%)，并有扭曲(準確率85%)和突入現象(準確率82%)，則子宮腺肌癥診斷極可能成立。總體上，比較二維和三維陰道B 超，其診斷準確率分別為83% 和89%，敏感度為75%和91%，特異性為90% 和88%，陽性預測率86% 和85%，陰性預測率為82% 和92%［13］。因此，結合臨床癥狀，當出現以下一項或多項超聲影像表現時，則本病診斷可成立［14］:①子宮均勻增大，類似球形;②子宮內膜與肌層界面不清;③子宮內膜黏膜下層回聲呈線性條紋狀;④子宮肌層前后不對稱;⑤子宮肌層內部囊性回聲;⑥子宮肌層紋理回聲雜亂。另外，初步的研究顯示，在黃體期，應用3 維超聲有更高的診斷準確率［15］。

MRI 能夠通過T2加權像識別子宮內層肌層區域(inner myometrium，IM)和子宮內膜及部分外層肌層區域(outer myometrium，OM)。藉此信號差別可以發現內膜層與肌層之間存在一交界區(junctional zone，JZ)，或稱之為移行帶或黏膜肌層。這一結構存在于80%的絕經前女性，研究顯示它的厚度在增生前期至分泌后期之間逐漸增厚。交界區內有核區域所占百分比較相鄰的肌層要高，表現在細胞核體積和數量上都要大于相鄰肌層［16］。不論在正常還是子宮腺肌癥患者的子宮中，交界區包含的細胞密度和有核區域都要明顯大于相鄰肌層(1.6 ～1.8 倍)，但在細胞外基質中的彈性蛋白數量是逐漸減少的。一項薈萃分析比較陰道超聲和MRI 對子宮腺肌癥的診斷敏感度、特異性，并最終由組織學確認，發現兩者均有較高的敏感度［72%(95% CI:65% ～79%)vs 77% (95%CI:67% ～85%)］，特異性［81% (95% CI:77% ～85%)vs 89% (95% CI:84% ～92%)］，陽性預測值［3.7 (95% CI:2.1 ～6.4)vs 6.5 (95% CI:4.5 ～9.3)，陰性預測值［0.3 (95% CI:0.1 ～0.5)vs 0.2(95% CI:0.1 ～0.4)］，且MRI 在檢查中受纖維瘤的影響較小。

新的微創介入診斷技術一直在被引入本病的診斷領域，1997 年，首個宮腔鏡活檢裝置被用來獲取基底部子宮內膜和交界區組織。2003 年，陰道超聲引導下的子宮活檢開始應用。一項包含100 個疑似癥狀患者的研究顯示，腹腔鏡引導下的子宮活檢對本病的診斷敏感度達98%，特異性100%，陽性率100%，陰性率80%［19］。

三、與子宮內膜異位癥的關系

一項研究顯示，27%的子宮內膜異位癥婦女伴有子宮腺肌癥，而在患有不孕癥的子宮內膜異位癥婦女中，這一比率高達70%。最近針對153 例較嚴重的子宮內膜異位癥的婦女進一步檢查發現其中34.6%的人合并有子宮腺肌癥，而對照組中只發現19.4%的病例合并子宮腺肌癥，對照組病例包括因良性病變(n=100)或惡性腫瘤(n =29)而行子宮切除術的婦女(P ＜0.05)。另外，發現39.9%的子宮內膜異位癥婦女子宮內膜和肌層交界區存在異常不規則情況，而對照組僅22.5%的人存在此情況(P ＜0.01)。然而目前研究者們還無法認定子宮內膜異位癥和子宮腺肌癥具有共同的發病機制，因為兩者的異位內膜分布的局限性，一個位于子宮，另一個位于腹膜。也有觀點認為，兩者的共同點在于子宮內膜基底部與直接接觸的子宮肌層互相作用，促進內膜內陷或侵入受損的肌層，這一情況往往發生在上皮的再生、愈合過程中，子宮蠕動過強及肌層的收縮功能失調導致子宮內膜和肌層交界處的機械和物理性損傷。在逆行經過程中，子宮內膜基底部的錯位也可導致子宮內膜異位癥的發生。

近年來，隨著技術的進步，我們對子宮腺肌癥的發病機制和病理、生理機制有了進一步的認識，同時成像技術的發展，也為本病的早期診斷提供了新的機會，作為一種育齡期婦女的常見疾病，其往往伴隨著一系列的臨床病癥，如不孕癥和其他產科的綜合征，提示可能存在某些共同的發病機制，需要我們進一步研究。

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