心臟再同步治療的研究現(xiàn)狀與展望

梁 峰 胡大一 沈珠軍

21 世紀(jì)以來，隨著《心臟再同步治療(CRT)指南》的發(fā)布以及臨床實(shí)施的進(jìn)行，現(xiàn)有的研究已經(jīng)闡明了CRT 獲益的機(jī)制，而且許多研究成為指南更新的重要依據(jù)，對臨床實(shí)踐提供信息。本文進(jìn)一步討論如何改善CRT 置入患者的生活質(zhì)量和治療效果，探索CRT 的進(jìn)展。

心力衰竭QRS 間期增寬患者心功能減退的機(jī)制(尤其左束支阻滯)是電機(jī)械延遲。電傳導(dǎo)的失調(diào)在不同水平誘導(dǎo)機(jī)械失同步:房室失同步、心室間失同步、室內(nèi)失同步以及二尖瓣反流［1～3］。這些異常引起左心室擺動性運(yùn)動，導(dǎo)致左心室無效性收縮，左心室充盈壓升高以及左心室壓增高，心臟負(fù)荷過度，導(dǎo)致心排出量降低。CRT 可改善和逆轉(zhuǎn)這些異常。

一、CRT 指南的更新

歐洲心臟病協(xié)會(ESC)最近更新了《心力衰竭(HF)患者的器械治療指南》［1］。對紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能Ⅲ/Ⅳ級患者，明確指出左心室擴(kuò)張不再是必需的標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)心功能Ⅳ級患者應(yīng)該能夠自行走動，良好的生存狀態(tài)下預(yù)期壽命至少6 個(gè)月以上。對于CRT 備用除顫(CRT-D)治療，患者預(yù)期壽命應(yīng)該在1 年以上。典型左束支阻滯(LBBB)患者預(yù)后最佳，CRT 備用起搏(CRT -P)與CRT -D 具有相似的證據(jù)水平。

NYHA 心功能Ⅱ級、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜35%和QRS 波間期≥150ms，CRT 尤其CRT - D 為ⅠA類適應(yīng)證。MADIT - CRT，REVERSE 和RAFT試驗(yàn)入選心力衰竭癥狀輕的患者，QRS 間期120 ～150ms 的患者并不得益于CRT-D。其實(shí)質(zhì)可能并不是由于輕度癥狀，最近的薈萃分析也證實(shí)此亞組人群并不獲益于CRT［2］。

進(jìn)一步明確指出慢性心房纖顫患者的推薦，心功能Ⅲ/Ⅳ級HF 患者、QRS 波寬≥130ms 以及LVEF ＜35%，適應(yīng)證仍然為ⅡA 類。區(qū)別是如果患者房室結(jié)消融后必須依賴起搏器，則證據(jù)級別為B，而患者由于心室率慢需要起搏治療，導(dǎo)致頻繁起搏，則證據(jù)級別為C。早期指南確立的HF 以及永久起搏器Ⅰ類適應(yīng)證患者，對心功能Ⅲ/Ⅳ級患者LVEF≤35% 和QRS≥120ms，適應(yīng)證提升為ⅠA 類。同樣心功能和LVEF 但QRS≤120ms，CRT 推薦為ⅡA 類適應(yīng)證，但如NYHA 心功能Ⅱ級的患者為ⅡB 適應(yīng)證。

美國與歐洲指南，存在部分差異。美國指南推薦NYHA 心功能Ⅰ級患者LVEF≤30%，缺血性心臟病，竇性心律，LBBB 及QRS 間期≥150ms 為ⅡB 類推薦(證據(jù)級別C)［3］，而在歐洲指南中無類似的推薦。歐洲指南推薦包括QRS 間期＜120ms 的患者，美國指南無論任何心功能級別和射血分?jǐn)?shù)，QRS 間期＜120ms 不推薦CRT。

二、CRT 的未來和新適應(yīng)證

1.NYHA 心功能Ⅰ級心力衰竭的CRT 治療:MADIT-CRT 和REVERSE 兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)CRT 降低HF的臨床發(fā)病，應(yīng)該指出心功能Ⅱ級患者占大部分，兩項(xiàng)試驗(yàn)顯示心功能Ⅰ級患者CRT 對預(yù)后無絕對優(yōu)勢，但改善QRS 寬度≥150ms 的心功能Ⅰ級患者［4］。

隨后MADIT-CRT 事后分析，比較了左束支阻滯(LBBB)與非LBBB 形態(tài)的患者，研究結(jié)果顯示，NYHA 心功能Ⅰ級合并缺血病因的患者以及缺血或非缺血病因NYHA 心功能Ⅱ級患者，LVEF≤30%，CRT-D 治療顯著獲益(與單純ICD 治療相比，HF 和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低53%)［5］。

根據(jù)該分析結(jié)果［5］，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)特異性的CRT -D 可用于LBBB 和QRS≥130ms，LVEF ≤30% (代替 ＜35%)，以及缺血或非缺血病因輕度心力衰竭癥狀(NYHA 心功能Ⅱ級)或無癥狀缺血性心力衰竭(NYHA 心功能Ⅰ級)的患者。

2.窄QRS 和共存收縮期失同步心力衰竭的推薦治療:考慮CRT 用于窄QRS 波(定義為QRS 間期＜120ms)的概念起源于觀察性研究，用超聲心動圖評價(jià)多達(dá)50%的窄QRS 波患者出現(xiàn)收縮期失同步。其促進(jìn)了單中心研究的進(jìn)行，顯示窄QRS 波和并存收縮期失同步的患者CRT 改善收縮功能、功能狀態(tài)、以及逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)［6］。隨機(jī)對照和多中心RETHINQ研究未證實(shí)這種人群CRT 的有益作用，但仍存在疑問［7，8］。超聲心動圖指導(dǎo)的CRT 置入對窄的QRS 波合并心室非同步研究(ECHO -CRT)正在進(jìn)行，明確非同步指導(dǎo)的CRT -D 治療能否改善這類人群的心血管臨床預(yù)后。但目前指南不考慮窄QRS 波患者使用CRT 治療。

3.非心力衰竭患者合并心動過緩起搏適應(yīng)證:因心動過緩為起搏適應(yīng)證的患者，已報(bào)道隨著起搏時(shí)間的延遲進(jìn)展為HF 的風(fēng)險(xiǎn)增加。收縮功能保留與損害的患者均出現(xiàn)這種風(fēng)險(xiǎn)。在傳統(tǒng)方法中，心室電極置于右心室心尖部。隨后報(bào)道右心室心尖部起搏可能誘發(fā)收縮失同步，為起搏誘導(dǎo)LBBB 的結(jié)果，其對左心室功能和重構(gòu)產(chǎn)生不良后果［9］。為了降低起搏人群的心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，建議新的起搏治療方法，包括使用特殊的起搏法則如右心室起搏數(shù)量降到最少，以及使用另外的起搏部位而非右心室心尖部。雖然前者用于竇房結(jié)功能不全的患者，后者對高度房室阻滯并依賴頻繁心室起搏的患者尤其重要。除右心室間隔和流出道起搏外，使用雙室起搏是潛在的選擇手段［10］。心動過緩使用雙室起搏的早期經(jīng)驗(yàn)是持續(xù)心房纖顫患者接受房室結(jié)消融和永久起搏治療［11］。

PACE 研究是收縮功能正常(評價(jià)EF:61.9% ±6.7%)患者，顯示與右心室心尖部相比雙室起搏可防止左心室不良重構(gòu)以及EF 的降低［12］。但是傳統(tǒng)方法與CRT 對無心力衰竭患者的重構(gòu)效果的意義尚未知，雙室起搏裝置的置入過程較復(fù)雜，可能導(dǎo)致較高的并發(fā)癥發(fā)生率。目前BIOPACE 試驗(yàn)正在進(jìn)行，檢驗(yàn)是否雙室起搏優(yōu)于右心室心尖部起搏治療［13］。

三、QRS 形態(tài)和間期:非左束支阻滯和QRS ＜150ms 患者

1.QRS 形態(tài):關(guān)于心力衰竭患者合并寬QRS 波群的問題，雖然進(jìn)行了多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)，從機(jī)械學(xué)角度來看，完全性LBBB 的患者產(chǎn)生更嚴(yán)重的電傳導(dǎo)延遲，導(dǎo)致顯著的電機(jī)械偶聯(lián)延遲。右束支阻滯(RBBB)患者可能對左心室產(chǎn)生最小的電傳導(dǎo)或電機(jī)械延遲，除非出現(xiàn)左側(cè)分支阻滯。另外，室內(nèi)傳導(dǎo)延遲(IVCD)或不完全束支阻滯的患者，即具有代表性的QRS 間期120 ～150ms 較完全性LBBB 室內(nèi)非同步輕。然而，一項(xiàng)研究用電標(biāo)測確定電傳導(dǎo)的模式，顯示RBBB 患者電傳導(dǎo)延遲并不少見，并其支持這種患者人群使用CRT 治療。另一項(xiàng)大規(guī)模、單中心CRT 注冊研究入組636 例患者發(fā)現(xiàn)，LBBB 患者對CRT 的癥狀和超聲心動圖反應(yīng)率明顯高，以及非心臟移植的病死率較RBBB 低［14］。MIRACLE 和CONTAK-CD 薈萃61 例RBBB 患者資料分析發(fā)現(xiàn)，無證據(jù)顯示CRT 改善生活質(zhì)量。同樣，NYHA 心功能Ⅱ級的CRT 治療患者，MADIT -CRT 和RAFT 試驗(yàn)預(yù)先設(shè)定的亞組分析顯示，無心力衰竭事件的生存率終點(diǎn)事件僅僅在LBBB 患者明顯降低，而非RBBB 或IVCD 患者［5，15］。雖然現(xiàn)在指南僅僅依據(jù)QRS 間期作為CRT 選擇的標(biāo)準(zhǔn)，但應(yīng)該設(shè)法確定非LBBB 合并顯著的非同步患者的CRT 效果。

2.QRS 間期:CRT 治療最佳的QRS 間期選擇仍然存在某些爭議。雖然一些早期的臨床試驗(yàn)要求QRS 間期≥150ms，但證據(jù)主要來源于NYHA 心功能Ⅲ級到可走動的心功能Ⅳ級患者，合并QRS 間期＞120 ～130ms。對疾病較嚴(yán)重的患者，如NYHA 心功能Ⅲ級及可走動的Ⅳ級心功能患者，QRS 間期≥120ms 的繼續(xù)更寬容標(biāo)準(zhǔn)似乎合理;但是基于觀察性研究結(jié)果CRT 僅僅對QRS 間期≥150ms 的患者受益，而非QRS 間期＜150ms 的患者，REVERSE、MADIT-CRT 和RAFT 的預(yù)后結(jié)果支持對心功能Ⅱ級的患者應(yīng)進(jìn)行更嚴(yán)格的選擇［15］。雖然對QRS 間期的入選標(biāo)準(zhǔn)指南可能適當(dāng)?shù)卦试S更寬大的范圍標(biāo)準(zhǔn)，但基于最近的試驗(yàn)，臨床醫(yī)生可能更傾向于QRS 間期≥150ms 的患者CRT 才獲得良好的反應(yīng)。MADIT -CRT 研究亞組分析顯示，CRT 主要對LBBB 患者具有良好反應(yīng)，當(dāng)非LBBB 患者考慮CRT 時(shí)需要更寬的QRS 間期(≥150ms)似乎合理些［5］。

最近發(fā)表的《歐洲心臟病協(xié)會關(guān)于急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南(2012)》［16］，基于MADIT-CRT、REVERSE 和RAFT 試驗(yàn)結(jié)果，對癥狀更輕的患者CRT 僅僅推薦用于QRS 間期≥150ms 患者或≥130ms 合并LBBB 的患者。而且最近薈萃分析6501 例心力衰竭患者，顯示CRT 顯著降低QRS 間期≥150ms 的患者的死亡或心力衰竭住院主要終點(diǎn)，而非QRS 間期＜150ms 的患者［2］。實(shí)際上在NYHA 心功能Ⅲ/Ⅳ級以及Ⅱ級患者中一致觀察到，QRS 間期＜150ms 的患者治療無效［2］。

由于對NYHA 心功能Ⅰ級患者的資料有限，是否應(yīng)給予CRT 治療仍然存在疑問。雖然通過正在進(jìn)行的研究如BioPace 應(yīng)該能夠更加明確地界定，但在獲得更多資料之前，CRT 僅用于QRS 間期≥150ms的患者。

四、左心室電極的問題

1.左心室電極的部位:雖然從早期使用CRT 以來總體有效率得到不斷改善，但其仍然未到達(dá)最佳化。對CRT 缺乏有效反應(yīng)的一個(gè)因素是不適當(dāng)?shù)淖笮氖译姌O部位。一項(xiàng)評價(jià)缺乏CRT 有效反應(yīng)原因的研究顯示，21% 的患者處在非最佳左心室電極位置［17］。雖然MADIT -CRT 亞組研究顯示僅僅心尖部而非前壁部位可預(yù)測對CRT 的低效反應(yīng)，但爭議仍存在，另一項(xiàng)研究顯示，左心室電極前壁部位是CRT 無效反應(yīng)的預(yù)測因素［18］。總體來看，非缺血病因患者左心室側(cè)壁電極位置是合理的。對缺血病因的患者，左心室心肌存活或收縮方式有助于使左心室電極位置最佳化。

長期CRT 一直關(guān)注左心室心內(nèi)膜起搏，理論上優(yōu)于冠狀竇心外膜電極位置。最初擔(dān)憂置入體循環(huán)硬件電極的患者發(fā)生血栓栓塞事件的可能性，但是通過多種方法進(jìn)行左心室心內(nèi)膜刺激經(jīng)驗(yàn)的逐步增多，左心室心內(nèi)膜電極放置的絕大多數(shù)經(jīng)驗(yàn)是通過穿間隔方法進(jìn)行［19］。心尖部電極放置同樣獲得成功。

已有4 項(xiàng)注冊試驗(yàn)評價(jià)左心室心內(nèi)膜起搏的適用性和可能優(yōu)勢。其中，一項(xiàng)研究評價(jià)左心室心內(nèi)膜起搏的急性血流動力學(xué)變化，兩項(xiàng)(EPI - ENDO 和ALSYNC 試驗(yàn))評價(jià)慢性左心室心內(nèi)膜電極系統(tǒng)，一項(xiàng)(WiSE-CRT 試驗(yàn))評價(jià)無線電極刺激完成CRT功能。左心室超聲波無電極或無線的刺激已被證實(shí)以及可能改變CRT 和起搏的整體前景，但技術(shù)仍處于初期階段［20］。

2.多部位左心室起搏:目前僅僅使用一條左心室電極置入獲得心室的再同步治療。但是左心室擴(kuò)大和心室傳導(dǎo)延遲的心力衰竭患者，用第二條電極置于距第一條電極較遠(yuǎn)位置的多點(diǎn)起搏可能進(jìn)一步縮短左心室傳導(dǎo)時(shí)間，以及因此降低機(jī)械失同步。與傳統(tǒng)CRT 置入人群比較的一項(xiàng)研究［21］以及另一項(xiàng)小規(guī)模隨機(jī)研究比較心房顫動患者雙電極起搏策略的研究顯示［22］，左心室雙重電極較單電極起搏可能具有一定的優(yōu)越性。這兩項(xiàng)研究觀察到左心室雙重電極置入的患者EF 獲得較大改善。兩項(xiàng)隨機(jī)、單中心臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，旨在比較左心室單電極與左心室雙重電極的作用。

3.影像指導(dǎo)下的左心室電極放置:隨著綜合心臟影像學(xué)的發(fā)展，開始研究影像指導(dǎo)的心室電極放置的作用，尤其是左心室電極的作用。雖然臨床實(shí)踐中置入前心臟磁共振(cMRI)檢查多數(shù)中心仍然較少，但研究顯示置入前cMRI 檢查確定缺血性心肌病患者最佳的左心室電極部位，具有潛在的優(yōu)勢，尤其瘢痕負(fù)荷和分布［23］。將左心室電極置于cMRI 顯示有明顯透壁瘢痕的后側(cè)壁，同樣能顯著降低CRT 的有效反應(yīng)。是否將左心室電極置于機(jī)械延遲最嚴(yán)重的節(jié)段仍然存在爭議［24］。TARGET 為第一個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)，與傳統(tǒng)方法比較，明確超聲指導(dǎo)下左心室電極置于游離壁最延遲部位的效果，雖然總病死率無差異，但顯示后者可獲得較大程度的左心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)、容量反應(yīng)以及較低的心力衰竭住院率。顯然所有這些試驗(yàn)均單中心研究設(shè)計(jì)［25］。影像指導(dǎo)方法的臨床實(shí)踐問題仍然亟待解決，如最晚收縮發(fā)生在低張力的節(jié)段，左心室電極置于何部位?而且，既使最嚴(yán)重的機(jī)械延遲節(jié)段已被標(biāo)測，但如果一條大的冠狀靜脈妨礙左心室電極的置放則是又一個(gè)臨床實(shí)踐的限制，除非心內(nèi)膜或心外膜途徑分別考慮。

五、CRT 治療的無反應(yīng)性問題

目前臨床上約1/3 的患者對CRT 無反應(yīng)，40%以上患者未顯示左心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)反應(yīng)，但是某些患者經(jīng)過合理處理可能出現(xiàn)反應(yīng)［17］。雖然在有試驗(yàn)中心進(jìn)行的研究顯示，超聲心動圖的非同步評價(jià)可預(yù)測CRT 的反應(yīng)性，但是其不能在多中心獲得同樣結(jié)果。這個(gè)復(fù)雜的問題最近在其他方面進(jìn)行了討論［26］。非同步評價(jià)仍然有助于闡明CRT 獲益的機(jī)制，可能對窄QRS 波群合并機(jī)械非同步患者起到輔助患者選擇的作用，以及指導(dǎo)左心室電極的放置。

有關(guān)CRT 無反應(yīng)的評價(jià)及處理的推薦法則總結(jié)如下:CRT 置入后3 個(gè)月無主觀癥狀改善，則12 導(dǎo)聯(lián)心電圖評價(jià)QRS 波形態(tài)以及與置入后形態(tài)比較，觀察有無雙室起搏的證據(jù)。評價(jià)雙室起搏百分率，目標(biāo)是盡可能接近100%。如果無雙室起搏，原因是什么，如脫位、閾值過高、固有心律抑制、房室時(shí)間延遲不夠長等;根據(jù)原因，逐步考慮恢復(fù)雙室起搏，此時(shí)也可對陽極刺激進(jìn)行評價(jià)。如果雙室起搏百分?jǐn)?shù)明顯低不能接受，合理時(shí)可考慮適當(dāng)?shù)姆椒ǎ缢幬镆种乒逃行穆苫蛐姆坷w顫患者行房室結(jié)消融，室性心律失常則考慮藥物抑制或心室局部消融。評價(jià)患者并發(fā)病，如貧血加重、腎功能不全等。如果并發(fā)癥發(fā)生顯著變化，則其是否可逆。進(jìn)行X 線胸片，與置入后比較，電極位置是否穩(wěn)定以及是否可接受。如果電極脫位考慮電極修復(fù)重置，電極微脫位可重新程控并選擇一對電極及合適向量維持雙室起搏，電極位置無變化但起搏次佳則評價(jià)后重置電極，以及推薦完成評價(jià)后重置電極。再評價(jià)心力衰竭藥物治療策略，患者依存性好壞，反復(fù)二維超聲心動圖檢查LVEF、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室直徑以及與置入后超聲心動圖比較。如果器械置入前進(jìn)行了6 分鐘步行試驗(yàn)，反復(fù)進(jìn)行該試驗(yàn)并對比行走的距離。考慮活動平板試驗(yàn)，運(yùn)動中雙室起搏是否持續(xù);通過超聲心動圖使AV 和VV 間期最佳化;再過3 個(gè)月后再仔細(xì)評價(jià):有無主觀改善、雙室起搏百分率、LVEF 的變化、LVEDD、LVESV;基于感知顯示的資料評估心室運(yùn)動水平。如果持續(xù)無反應(yīng)以及雙室起搏百分?jǐn)?shù)≥95%，考慮重置左心室電極部位的益處和(或)使用第2 根左心室電極，置入前超聲心動圖重新評價(jià)左心室非同步對其可能有幫助。

目前已有超聲心動圖常用的心室非同步參數(shù)及界限值定義。短軸切面室內(nèi)非同步:M 型超聲經(jīng)胸左心室中部短軸切面，室間隔至左心室后壁機(jī)械延遲≥130ms;二維超聲左心室中部短軸切面，室間隔至左心室后壁機(jī)械延遲≥130ms;三維超聲左心室16 節(jié)段分法分為，≥0 節(jié)段正常左心室收縮期非同步，≥5.5節(jié)段輕度左心室收縮期非同步，≥11 節(jié)段中度左心室收縮期非同步，≥15.5 節(jié)段重度左心室收縮期非同步。長軸切面室內(nèi)非同步:組織多普勒顯像心尖4腔和左心室長軸切面，收縮期血流速度達(dá)峰時(shí)間(4節(jié)段)，射血相反向室壁延遲(或間隔至側(cè)壁延遲)≥65ms;組織多普勒顯像心尖4 腔、2 腔和左心室長軸切面，收縮期血流速度達(dá)峰時(shí)間(12 節(jié)段)，射血相左心室基底部、中部12 節(jié)段收縮期非同步≥33ms;組織多普勒顯像心尖4 腔、2 腔和左心室長軸切面，收縮期血流速度達(dá)峰時(shí)間(12 節(jié)段)，射血相左心室基底部、中部12 節(jié)段最大延遲≥160ms。心室間非同步:左心室和右心室流出道切面，QRS 波至主動脈血流開始時(shí)間減去QRS 波至肺動脈血流開始時(shí)間≥40ms。

近10 年來，隨著知識的積累和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的豐富，CRT 對心力衰竭患者的治療得到快速發(fā)展。除了治療指南的更新，正在進(jìn)行的大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步解決CRT 存在的若干問題。這些相關(guān)進(jìn)展將構(gòu)成心力衰竭器械治療的未來，獲得更廣泛的患者選擇、更高的置入成功率以及良好的治療效果。

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