μ阿片受體及其與抑郁癥相關性研究進展

付瓊玲(綜述)，薛 玲(審校)

(山東中醫藥大學 山東省中醫藥基礎研究重點實驗室，濟南 250355)

抑郁癥是一種常見的情感障礙性精神疾病，臨床表現為情緒低落、悲觀、焦慮、睡眠障礙等，嚴重者有自殺沖動，其是世界上最易致殘的疾病之一。根據世界衛生組織發表的《2001年世界衛生組織報告》，抑郁癥患者約占全球人口的11%，已成為世界第4大疾患，到2020年其可能成為僅次于心臟病的第2大疾病[1]。抑郁癥癥狀表現多樣，誘因復雜，病因病機迄今仍不十分清楚。隨著神經遞質假說和受體假說的提出，抑郁癥在涉及5-羥色胺、γ氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)、去甲腎上腺素、多巴胺等系統的功能紊亂及細胞因子水平變化方面的研究取得了較大的進展[2]。μ阿片受體(mu opioid receptors，MOR)在痛覺和成癮性方面的研究廣泛，但其在調節情緒障礙中的作用還未引起足夠的重視。研究表明，MOR在不同的情緒過程中發揮著不同的調控作用[3]。

1 MOR概述

MOR是一種G蛋白偶聯型受體，內嗎啡肽為其內源性配體[4]，MOR是目前已知的選擇性和親和力最高的阿片肽[5]。MOR可以被多種合成化合物包括嗎啡以及內源性阿片配體等激活，其廣泛參與應激的調節，并在下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic pituitary adrenal，HPA)、神經遞質、激素間起調節作用。MOR廣泛地存在于中樞和外周神經系統中，包括海馬、額葉、下丘、杏仁核等腦區；該受體還在多種組織中表達，包括消化道、肝臟等，在這些區域的表達與情緒調控密切相關[6]。

人體內至少存在8種阿片受體亞型，在中樞神經系統內至少存在4種亞型：μ、δ、κ、σ。Pasternak[7]通過放射性配體實驗發現，MOR可分為μ-1和μ-2兩種亞型，這兩種亞型的功能各有側重：μ-1受體主要與鎮痛、僵住證、體溫降低等有關，與情緒調節關系密切；μ-2受體則主要與呼吸抑制、心率減慢、腸蠕動抑制等相關。

2 MOR與抑郁癥的關系

Ide等[8]通過高架十字迷宮、懸尾、強迫游泳等行為學實驗發現：MOR基因敲除小鼠在高架十字迷宮中的探索時間明顯多于正常小鼠；15 min懸尾實驗中相對靜止的時間顯著少于正常小鼠；連續5 d的6 min強迫游泳實驗中，相對靜止時間在2 d后明顯少于正常小鼠。MOR在情緒調控，尤其是焦慮、抑郁等情緒反應中具有重要作用[9-10]。

Kastin等[11]在1978年首次報道了腦啡肽和內啡肽在大鼠強迫游泳實驗中類似抗抑郁劑的效果。隨后又有學者發現，阿片受體拮抗劑——納洛酮在習得性無助大鼠模型中具有抗抑郁效果[12]。有研究顯示，MOR對抑郁情緒所導致的認知障礙、記憶力下降等癥狀有影響，其能顯著改善額葉、海馬、杏仁核中腦源性神經營養因子信使RNA的表達；且在抑郁狀態下，內源性阿片肽物質釋放相對減少，活性相對降低[13]。Wang等[14]通過免疫印跡和免疫組織化學法對抑郁癥大鼠紋狀體中的MOR分析得知，MOR在該區高密度表達。Garriock等[15]研究顯示，抑郁癥患者服用重度抗抑郁藥西酞普蘭后，隨著抑郁癥狀的改變，血液中MOR基因序列的表達也發生變化。王芙蓉等[16]研究發現，MOR在以煩躁、焦慮為主癥的肝氣逆癥大鼠模型不同腦區呈現特異性表達，且與正常組相比，MOR信使RNA及蛋白表達量存在一定的差異，并具有統計學意義。Ghozland等[17]研究發現，MOR基因敲除小鼠對酗酒所引起的焦慮癥狀的反應明顯弱于正常小鼠，MOR拮抗劑納曲酮對酗酒造成的焦慮癥狀的復發有積極臨床效果。

有學者利用影像學技術研究MOR與抑郁癥的關系。對診斷為抑郁癥自殺者的尸體進行自動照射術檢查發現，這些自殺者與對照組(無精神障礙史)比較，其MOR在額葉、尾狀核和顳葉皮質的表達增加[18]，表明有自殺傾向的抑郁情緒與MOR的高密度表達有關。Hsu等[19]利用MOR放射示蹤劑測算MOR在體內與社會排斥情緒的關系發現，MOR系統在減少痛苦和調控社會報酬中具有雙重作用，并暗示MOR在抑制抑郁癥、焦慮、飲食、軀體障礙、人格障礙等方面的靈敏度較高。

3 與MOR相關的神經遞質

MOR在調節抑郁情緒的發病機制方面可能與許多神經遞質和大腦網絡相關，其相互作用共同對情緒調控產生作用[20]。抑郁癥病因的單胺類假說認為，抑郁癥是由于大腦中單胺類神經遞質水平低下導致的，目前國內外研究較多的是多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素，這些遞質起源于大腦的腦干和軸突，由單胺能的神經元合成，這些神經元與MOR有多個結合位點。如在中縫背核和腹側被蓋區，MOR通過GABA中間神經元5-羥色胺和多巴胺的方式激活神經元細胞，發揮作用[21-22]。

GABA是哺乳動物中樞神經系統中分布廣泛、最重要的抑制性神經遞質，大約50%的中樞突觸部位以GABA為遞質[23]，其在抑郁癥的發病機制中也發揮著重要作用。有學者曾報道，激活中樞神經系統內的MOR可直接調節GABA能神經元的活動[24]。臨床研究顯示，重度抑郁患者大腦皮質GABA的水平降低，血漿和腦脊液中GABA水平在情感障礙患者中也降低[25]。龔良維等[26]和董元祥等[27]的研究發現，MOR神經元與GABA能神經元在終末形成突觸，使GABA能抑制中間神經元的抑制效應減弱或消失。谷朝陽[28]研究認為，GABA既可通過A型受體直接發揮抗抑郁作用，也可通過調節多巴胺能神經元發揮抗抑郁作用。MOR緊密控制著5-羥色胺神經元的行為，急性注射嗎啡能增加大鼠各腦區5-羥色胺的釋放，引起模型組中縫背核MOR拮抗或激動的效果[29]。MOR在中縫正中核不控制5-羥色胺神經元，因為嗎啡注入中縫正中核未影響本地或前腦5-羥色胺的釋放[30]。Tao等[31]提出，嗎啡通過去抑制途徑激活5-羥色胺神經元，MOR通過GABA神經元在中縫背核表達。長期應用嗎啡患者突然停止治療可下調GABA神經元表達，從而減少5-羥色胺神經元活動[21]。

中腦邊緣多巴胺系統調節著體內對快樂的感受，從而影響情緒波動[32]。研究表明，激活MOR可調節多巴胺在伏隔核中的釋放，通過伏隔核的各亞核產生作用[33]。雖然已知成癮行為與多巴胺受體間存在復雜聯系，但仍然需要更多的研究來解釋MOR與多巴胺系統在情緒障礙動物模型中的相互作用。內源性阿片受體不僅對5-羥色胺和多巴胺神經元的表達敏感，而且對去甲腎上腺素神經元的表達也敏感，急性嗎啡注射可增加5-羥色胺和多巴胺的釋放，但減少了前腦去甲腎上腺素的釋放[34]。到目前為止，在適應性的情緒反應中還沒有MOR調節去甲腎上腺素系統的長期效果的報道。

Komatsu等[35]研究發現，MOR基因敲除小鼠對社會應激的反應減弱，接觸厭惡社會事件或心理應激后，海馬中腦源性神經營養因子水平無明顯變化，表明MOR系統在與情緒相關的精神疾病中發揮重要作用，進一步揭示了MOR在情感反應中的作用，有助于闡明MOR調控由社會應激所引起的情緒障礙疾病(如抑郁癥、創傷后應激障礙和社會焦慮疾病等)的基本病理機制。

4 與MOR相關的抗抑郁藥物

在抑郁癥的藥物治療方面，主要有選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑以及三環類藥物，這些藥物在緩解抑郁癥癥狀方面都有較好的療效，然而這些藥物只對40%～50%的患者有效[36]。

在20世紀早期，從低劑量麻醉混合物中提取出的阿片類藥物被用于抑郁癥的治療，但由于其成癮性而被忽略。阿片類藥物在疼痛中發揮著核心作用，包括處理和調節機體的生理功能，如壓力反應、呼吸、內分泌以及免疫功能[37]。MOR激動劑嗎啡盡管存在大量的不良反應，而且濫用情況仍然無法得到有效控制，但其對于緩解疼痛的效果是無法替代的，所以仍被廣泛應用。阿片類藥物產生的強有力的欣快感、大腦邊緣區域內源性受體的高密度表達及其對獎勵處理和情緒控制的效應，使其可以作為治療情感障礙的一個有效藥物[38]。

如今，阿片類物質被重新用來治療重度抑郁癥，丁丙諾啡等藥物可用于某些難治性抑郁癥以及低落情緒的發病[39-40]。MOR基因敲除小鼠建立的數據表明，MOR受體對自然刺激和藥物濫用引起的效應在獎勵實驗方面起著關鍵性作用，而且發現其在抑郁情緒中的行為反應類似于鎮靜劑[41-42]。最近的臨床和動物實驗研究表明，內源性阿片類物質有助于情感障礙的病因治療[43]。

5 結語和展望

抑郁癥作為一種嚴重影響身心健康的情感障礙疾病，其治療藥物及藥物作用機制一直是眾多學者研究的熱點。MOR作為參與情緒調控的受體之一在人體內分布廣泛，其參與情緒調控的作用機制較復雜，和與情緒相關的5-羥色胺、GABA、去甲腎上腺素、多巴胺等系統間聯系密切，在機體情緒的調控過程中發揮重要作用，可以作為抗抑郁藥物研發的一個靶點。但對于MOR的作用途徑，使用單一拮抗劑或激動劑能否對機體的抑郁情緒產生調控作用，是否某種或某一類藥物對機體的抑郁情緒發揮多部位、多靶點的調控作用，都值得臨床進一步研究，以解決抑郁癥發病多因素、多環節的問題。MOR是如何影響其他系統，與各體統之間是如何相互作用的，也值得進一步探討。

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