治療套細胞淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病新藥
——依魯替尼(ibrutinib)

陳本川 編譯

(湖北麗益醫藥科技有限公司,武漢 430205)

治療套細胞淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病新藥
——依魯替尼(ibrutinib)

陳本川 編譯

(湖北麗益醫藥科技有限公司,武漢 430205)

ibrutinib(暫譯名:依魯替尼)為美國食品藥品管理局(FDA)首次加速批準上市的抗癌新藥,治療罕見的侵襲性血癌——套細胞淋巴瘤(MCL),后又擴大適應證,用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)。該文對依魯替尼非臨床及臨床藥理毒理學、臨床研究、適應證、劑量與用法、用藥注意事項、不良反應及知識產權狀態和國內外研究進展等進行介紹。

依魯替尼;淋巴瘤,套細胞;白血病,淋巴細胞,慢性

Ibrutinib(暫譯名:依魯替尼)是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制藥,中文化學名為1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2丙烯-1-酮。由美國塞萊拉基因技術公司(Celera Genomics)于2007年首先研制,轉讓給加州的Pharmacyclics公司開發,2011年,強生公司的子公司楊森制藥(Jassen)參與合作開發。該藥通過與靶蛋白BTK活性位點半胱氨酸殘基(Cys-481)選擇性地共價結合,不可逆地抑制BTK,從而有效地阻止腫瘤從B細胞遷移到適應于腫瘤生長環境的淋巴組織。美國食品藥品管理局(FDA)于2013年11月13日加速審批依魯替尼上市,劑型為140 mg膠囊,商品名Imbruvica?,用于治療套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL),此疾病常見于中老年,是一種罕見但進展迅速的非霍奇金B細胞淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL),依魯替尼是FDA繼2006年批準硼替佐米(bortezomib,Velcade?)和2013年來那度胺(lenalidomide,Revlimid?)之后,批準的第3個用于此適應證的藥物。2014年2月12日FDA授予依魯替尼突破性治療藥物的資格,批準依魯替尼用于先前接受過至少一種藥物治療的慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)患者。這是FDA推出突破性新藥新政以來,第2個獲準享此待遇的藥品。第一個是批準瑞士羅氏(Roche)公司的人源化抗CD20單克隆抗體obinutuzumab(Gazyva?)。CLL是一種罕見血液和骨髓疾病,隨時間緩慢惡化,引起B淋巴細胞(或稱B細胞的白細胞)逐漸增加,死亡率極高[1-4]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1 作用機制 依魯替尼是小分子BTK抑制藥,與BTK活性位點中的半胱氨酸殘基形成共價鍵,從而抑制BTK酶的活性。BTK是B細胞抗原受體和細胞因子受體通路的信號傳導分子。BTK的作用是通過B細胞表面受體的激活,使B細胞的運輸,趨化和黏附通路的信號發揮作用,研究顯示,依魯替尼具有抑制惡性B細胞增殖和體內的存活以及體外細胞遷移和底物的黏附作用。

1.2 致癌、致突變、影響生育能力 未進行依魯替尼的致癌性研究。細菌致突變實驗及哺乳動物細胞染色體畸變試驗均為陰性。小鼠體內骨髓微核試驗,在劑量至2 000 mg·kg-1仍未觀察到致染色體斷裂。尚未在動物中用依魯替尼進行影響生育能力的研究。在大鼠和犬進行的一般毒理學研究,口服依魯替尼沒有觀察到對生殖器官產生不良影響。

2 臨床藥理毒理學

2.1 藥效學 >90%復發性B細胞淋巴瘤患者,按平均體質量70 kg,給予依魯替尼≥2.5 mg·d·kg-1(≥175 mg·d-1),觀察24 h,患者外周血單核細胞BTK活性位點有90%以上被占據。

2.2 藥動學

2.2.1 吸收 口服依魯替尼最大劑量840 mg,中位達峰時間(tmax)為1～2 h,分別給予560和420 mg,穩態AUC分別為(953±705)ng·h·mL-1和(680± 51)ng·h·mL-1。進餐時服藥,體內依魯替尼藥物濃度是隔夜空腹服藥的2倍。

2.2.2 分布 體外依魯替尼與人血漿蛋白可逆性結合率為97.3%,在50～1 000 ng·mL-1范圍內,蛋白結合率與濃度無關,穩態表觀分布容積(Vd,ss/F)約10 000 L。

2.2.3 代謝 代謝是依魯替尼消除的主要途徑。幾個代謝物主要通過細胞色素P450酶(CYP)3A代謝,CYP2D6居次要作用。活性代謝物PCI-45227,是二氫二醇衍生物,其抑制BTK的活性約比原藥低93%多。在穩態時代謝物與母體化合物的平均比值范圍是1～2.8。

2.2.4 消除 依魯替尼的表觀清除率約1 000 L·h-1,半衰期4～6 h,主要以代謝物形式通過大便消除。健康受試者單次口服14C-依魯替尼,約90%放射性標記物在168 h內排泄,其中,約80%從大便排泄,＜10%從尿液排泄。在大便排泄物中,未變化放射性原形藥約占1.0%,尿液無放射性原形藥,劑量的剩余部分是代謝物。年齡(37～84歲)和性別不影響全身清除率。腎功能受損者對依魯替尼消除的影響不明顯,代謝物的尿排泄＜10%服藥劑量,肌酐的清除率＞25 mL·min-1對藥物的消除沒有影響,嚴重腎損傷(肌酐清除率＜25 mL·min-1)及正在腎透析患者沒有實驗數據。藥物主要通過肝臟代謝,沒有在肝功能受損患者進行的臨床試驗。

3 臨床研究

3.1 治療MCL 一項開放、多中心、無對照組的臨床試驗,納入曾接受至少一次治療的MCL患者111例,基線時,89%患者基線美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)體能狀況評分標準為0或1級,確診后的患病中位時間為42個月,之前的治療中位數為3個月(1～5個月),其中11%病例此前進行過干細胞移植治療。在篩查時,有39%患者至少有一個≥5 cm的腫瘤,49%有牽連到骨髓,54%有牽連淋巴結外。給予依魯替尼560 mg,po,qd,直至疾病進展或不能耐受藥物的不良反應。抗腫瘤的應答率是根據對NHL修訂的國際工作組(IWG)所制訂的標準進行評估。此項試驗的主要終點是總緩解率(overall response rate,ORR)。實驗結果表明ORR為65.8%(95%可信區間CI=56.2%～74.5%),完全緩解(complete response,CR)為17.1%,部分緩解(partial response,PR)為48.6%,中位緩解時間(duration of response,DOR)為17.5個月,95%CI=15.8～NR(未到達,無數據)。一個獨立審評委員會(IRC)進行單獨讀片和解釋影像掃描。審議后證實ORR為69%。中位緩解的時間為1.9個月。有10例患者(9%)因不良反應中斷治療,主要是出現硬膜下血腫(1.8%)。14%病例需減少服藥劑量。

3.2 治療CLL 一項開放、多中心的臨床試驗,評價依魯替尼治療CLL患者的安全性和有效性,納入曾接受至少一次治療的CLL患者48例,基線時,所有患者ECOG體能狀況評分標準為0或1級,確診后中位時間為80個月,之前治療的中位數為4個月(1～12個月)。在基線時,有46%患者至少有一個≥5 cm腫瘤。給予依魯替尼420 mg,po,qd,直至疾病進展或不能耐受藥物的不良反應。抗腫瘤的ORR和DOR根據國際CLL研討會的標準,經獨立評審委員會修訂后的文本進行評估。ORR為58.3%(95%CI=43.2%～72.4%),沒有病例達到部分緩解,緩解時間在5.6～24.2個月,不能計算出DOR。5例(10.4%)患者因不良反應而中斷治療,其中3例(6.2%)發生感染,2例(4.2%)出現硬膜下血腫。13%病例因不良反應而減少服藥劑量。

4 適應證

4.1 MCL 適用于既往曾接受至少1次治療的MCL患者。批準此適應證是根據總緩解率,而患者的生存率或與疾病相關癥狀的改善尚未確定。

4.2 CLL 適用于既往曾接受至少1次藥物治療的CLL患者。批準此適應證是根據總緩解率,而患者的生存率或與疾病相關癥狀的改善尚未確定。

5 劑量和給藥方法

5.1 服藥方法 口服,每天1次,在每日接近同一時間,用一杯水吞服,不能將膠囊打開、破碎或咀嚼。

5.2 劑量 MCL患者,560 mg(4粒),po,qd;CLL患者,420 mg(3粒),po,qd。

5.3 因不良反應需要調整劑量 一旦出現≥3級非血液學毒性或≥3級帶有感染或發熱癥狀的中性粒細胞減少征,以及4級血液學毒性,應立即停止治療。一旦毒性癥狀緩解至1級或消失,應恢復最初的治療劑量。如果不良反應再次出現,可先每日減少膠囊1粒;若不良反應仍然出現,可再次減少膠囊1粒,此時,MCL患者,只服280 mg(2粒),CLL患者服140 mg(1粒),2次減少劑量后,不良反應仍持續出現或復發,就停止服藥。

5.4 與CYP3A抑制藥一起服用的劑量調整 應避免與強或中度CYP3A抑制藥一起服用,可考慮改為服用較弱CYP3A抑制藥。需要長期服用利托那韋、茚地那韋、尼非那韋、沙喹那韋、波西普韋(boceprevir)、替拉普韋(telaprevir)和鹽酸奈法唑酮等強CYP3A抑制藥時,不宜推薦同時服用依魯替尼;如需要短期(≤7 d)服用強CYP3A抑制藥的抗真菌或抗生素時,可暫停服依魯替尼,直至不需要服用強CYP3A抑制藥為止。若需要與中度CYP3A抑制藥,如氟康唑、達蘆那韋、紅霉素、鹽酸地爾硫 、阿扎那韋、阿瑞匹坦(aprepitant)、安普那韋、福沙那韋(fosamprevir)、克唑替尼、甲磺酸伊馬替尼、維拉帕米、柚子汁產品(grapefruit products)和環丙沙星等同服,依魯替尼應將劑量減至140 mg。患者若將依魯替尼與強的或中度CYP3A抑制藥一起服用,應密切觀察其不良反應。

5.5 丟失劑量(missed dose) 如果沒有在服藥時間表正常服藥,應盡可能在同一天補服,第2天再恢復到在服藥時間表規定的時間服藥,不允許用額外的膠囊補服丟失的劑量。

6 用藥注意事項與警示

6.1 出血 5.0%MCL患者及6%CLL患者出現≥3級的出血事件(硬膜下血腫、淤斑、消化道出血、血尿等)。63%日服560 mg的MCL患者和48%服用480 mg的CLL患者會出現任何等級的瘀傷出血事件,其機制尚不清楚。接受抗血小板或抗凝治療的患者服用依魯替尼可能會增加出血的風險。根據手術類型和出血風險性,應權衡利弊,在手術前后至少3 d,暫停服用依魯替尼。

6.2 感染 用依魯替尼治療會出現致命和非致命感染,至少有25%MCL患者和35%CLL患者會出現美國國立癌癥研究所(NCI)制定的不良反應標準(CTCAE)≥3級的不良反應。治療期間應監測患者的發熱和感染,并及時進行評估。

6.3 骨髓抑制 在治療過程,曾報道有41%MCL患者和35%CLL患者出現3或4級血細胞減少,其中, MCL患者中性粒細胞減少29%,血小板減少為17%,貧血為10%;而CLL患者的中性粒細胞減少為27%,血小板減少為10%。每月應監視全血細胞計數。

6.4 腎毒性 在治療過程,曾出現致命性腎衰竭和嚴重腎損傷病例,67%MCL患者和23%CLL患者出現肌酐水平增加至正常上限1.5倍;9%MCL患者和4% CLL患者肌酐水平增加至正常上限的1.5～3.0倍。應定期監測肌酐水平,保持水分充分補充。

6.5 第2種原發惡性腫瘤 5%MCL和10%CLL患者在治療過程中發生其他惡性瘤,其中,MCL患者4%并發皮膚癌,1%并發其他癌,而CLL患者8%并發皮膚癌,2%并發其他癌。

6.6 胚胎與胎兒毒性 孕婦服用依魯替尼,會對胎兒造成損傷。根據動物實驗結果,孕大鼠分別接觸MCL或CLL患者人用劑量的14和20倍,會致胎仔畸形,接觸較多劑量會降低仔胎的體質量。應忠告育齡婦女在服藥期間避免懷孕,若在孕期服藥或服藥期間懷孕,應忠告患者對胎兒有潛在危害性。

7 不良反應

臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的,臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥物的臨床試驗發生率直接比較,而且不能真實反映實踐中觀察到的發生率。

7.1 MCL患者 最常見不良反應(≥20%)是血小板減少、腹瀉、中性粒細胞減少、貧血、乏力、肌肉骨骼疼痛、外周血管神經性水腫、上呼吸道感染、惡心、淤傷、呼吸困難、便秘、皮疹、腹痛、嘔吐和食欲下降;最常見的3或4級非血液學不良反應(≥5%)為肺炎、腹痛、心房顫動、腹瀉、疲乏和皮膚感染。一過性的淋巴細胞增多,在開始治療時,有33%患者中發生淋巴細胞計數暫時增加(比基線增加≥50%和淋巴細胞的絕對計數＞5 000個·μL-1。在治療的前幾周,發生孤立的淋巴細胞增多,中位時間1.1周,而緩解的中位時間為8周。40%患者出現血中尿酸升高,其中13%的尿酸值＞100 mg·L-1。

7.2 CLL患者 最常見不良反應(≥20%)是血小板減少、腹瀉、瘀傷、中性粒細胞減少、貧血、上呼吸道感染、疲乏、肌肉骨骼疼痛、皮疹、發熱、便秘、外周血管神經性水腫、關節疼痛、惡心、口腔炎、鼻竇炎和眩暈;最常見的3或4級非血液學不良反應(≥5%)為肺炎、高血壓、心房顫動、鼻竇炎、皮膚感染、脫水以及肌肉骨骼疼痛。一過性的淋巴細胞增多,在開始治療時,有77%的患者中發生淋巴細胞計數暫時增加(比基線增加≥50%和淋巴細胞絕對計數＞5 000個·μL-1)。在治療的第1個月,發生孤立的淋巴細胞增多,緩解的中位時間為23周(1～104周)。38%病例出現血中尿酸升高,其中,4%患者尿酸值高于100 mg·L-1。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

目前,依魯替尼只在美國批準上市,Janssen-Cilag公司正在向歐盟提出新藥上市申請,并已向中國食品藥品監督管理總局申請進口注冊證,該申請正在審理中。在美國申請的4份品種專利(US7514444、US8008309、US8476284和US8497277)均已授權,專利期至2026年12月28日期滿。相應的中國專利CN101610676和CN101805341已授權,分案申請的中國CN102746305和CN102887900尚在復審中,上述4份專利將于2026年12月28期滿。

[1] FDA Imbruvicatm(ibrutinib)capsules[EB/OL].2013-11-13.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/205552Orig2l.bl.pdf.

[2] ANDRITSOS L A,JAGLOWSKI S M.Ibrutinib[J].Drugs Future,2013,38(6):359-366.

[3] CAMERON F,SANFORD M.Ibrutinib:first global approval [J].Drugs,2014,74(2):263-271.

[4] DANILOV A V.Targeted therapy in chronic lymphocytic leukemia:past,present,and future[J].Clin Therapeutics, 2013,35(9):1258-1270.

DOI 10.3870/yydb.2014.10.022

R979.1

B

1004-0781(2014)10-1336-03

2014-06-05

2014-07-15

陳本川(1936-),福建廈門人,研究員,從事藥物化學、藥物信息調研工作。電話:027-81628599-5110,E-mail:chbch36@163.com。