微量白蛋白尿與糖尿病患者發生腦卒中的風險關系研究進展

謝 倩(綜述)，萬 沁(審校)

(瀘州醫學院附屬醫院內分泌科，四川 瀘州 646000)

1984年，Mogensen[1]首次提出將微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)作為糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)的亞臨床過渡期，MAU成為DN的早期診斷指標。Wachtell等[2]納入8206例高血壓伴左心室肥大患者的研究發現，尿白蛋白/尿肌酐(urinary albumin-to-creatinine ratio，ACR)每上升10倍，復合終點、心肌梗死、總病死率、卒中及心血管死亡的危險比分別增加了57%、45%、75.2%、51.0%及97.7%。近年來越來越多的研究證實，伴MAU的2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者腦血管并發癥的發生率較尿白蛋白正常的T2DM患者高[3-5]。MAU不僅是心血管疾病的危險因素，也與糖尿病腦血管疾病的發生密切相關。

1 MAU的定義及T2DM患者MAU的患病率

尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate，UAER)達到20～200 μg/min或30～300 mg/24 h或隨機ACR達到3.5～35 mg/mmol(女性)或2.5～25 mg/mmol(男性)則稱為MAU。T1DM患者中MAU的患病率為11.3%，T1DM患病時間≥2年者，MAU的患病率為15.6%[6]。印度的一項研究顯示，T2DM患者中MAU的患病率為26.9%，其中新診斷的T2DM患者中MAU的患病率為23.8%[7]。來自中國臺灣40歲以上T2DM患者的調查顯示，白蛋白尿和腎功能不全的患病率分別是29.4%和15.1%[8]。對上海7個社區服務中心管理的2044例T2DM患者的調查顯示，MAU的患病率為22.7%[9]。相當一部分患者在T2DM診斷之時，甚至DM診斷之前就已經存在MAU。Kohler等[10]研究發現，1044例新診斷的病程≥2年的T2DM患者中，23.4%的患者已出現MAU，這主要與T2DM缺乏典型癥狀，難以確定其確切起病日期有關。

2 MAU與DN及心血管疾病的關系

糖尿病是一種終身性疾病，糖尿病患者并發DN的病死率是未發生DN者的30倍[11]。對于已發生臨床DN者仍缺乏有效的治療方法，其已成為腎衰竭的主要原因之一。來自美國腎臟數據系統的報道顯示，1992～2008年DM患者終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的發生率增長了30%[12]。MAU為糖尿病早期腎病的標志物，其主要特點是UAER和腎小球濾過率的改變。大量臨床研究發現，MAU為15～30 μg/min的糖尿病患者，10年后87%的患者發生臨床DN，在糖尿病患者中只有≤3%的患者的MAU低于15～30 μg/min[13-14]， 故MAU被公認為診斷早期DN的可靠指標。

MAU也被認為是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的獨立預測因子和危險因素。DM患者常并發致命或非致病的心血管事件，是非DM患者的2～6倍，而存在MAU和大量蛋白尿患者的發生風險更高[15]。張曦元等[16]將102例T2DM患者分為MAU陰性組(43例)和MAU陽性組(59例)，其中冠狀動脈狹窄程度≥50%者為冠心病組，反之為非冠心病組。結果發現，MAU陽性組患者中的冠心病的發生率顯著高于陰性組(72.9% vs 18.6%)；冠心病組中，MAU陽性率顯著高于非冠心病組(84.3% vs 27.1%)。隨訪10～14個月，MAU陽性組患者中不穩定心絞痛、缺血性靶血管重建及復合終點事件的發生率均顯著高于MAU陰性組。該研究還提示，伴MAU的T2DM患者冠心病的發生率及日后心臟事件的發生率明顯增加[16]。韓國學者的一項納入232例T2DM伴有亞臨床動脈粥樣硬化患者[根據頸動脈內中膜厚度(intimal pulsmedial thickness，IMT)或頸動脈斑塊確定亞臨床動脈粥樣硬化]的研究發現，有71例患者伴有顯著的冠狀動脈狹窄，而顯著冠狀動脈狹窄者的ACR顯著高于非顯著冠狀動脈狹窄者[17]。MAU可用于預測T2DM伴有冠狀動脈狹窄的嚴重程度，其獨立于傳統的心血管危險因素。對T2DM患者進行MAU檢查不僅可以作為T2DM患者早期發現DN的一個常規檢測手段，而且其還是大血管損傷的早期標志，是心血管事件甚至嚴重程度的獨立預測因子。因此，2012年高血壓與糖尿病患者MAU的篩查干預中國專家共識指出：MAU是全身內皮細胞功能損傷的可靠指標，是心血管高危患者發生心腦血管事件的獨立危險因素，一旦確診為高血壓或T2DM就應該進行MAU篩查[18]。

3 MAU與T2DM腦卒中的關系

研究發現，MAU與T2DM腦卒中的發生亦存在關系[3-5]。T2DM患者發生腦梗死的危險比正常人高2～5倍[19]。腦卒中可造成T2DM患者殘疾或死亡，且我國比西方國家更為嚴重[20]。馮琳等[3]為探討T2DM患者MAU與腦梗死的相關性，將330例T2DM患者根據UAER分為三組，即正常白蛋白尿組、MAU組和大量白蛋白尿組，結果發現，三組患者間腦卒中的發生率呈遞增關系，UAER與收縮壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、腦梗死呈正相關，MAU是T2DM患者發生腦梗死的獨立危險因素。Yang等[4]為了探討高血糖與MAU間的相互作用對T2DM患者腦卒中的影響，將6445例T2DM患者(入組時無腦卒中發生)納入研究，并對其進行為期5.4年的隨訪，結果發現，4.45%(287例)的患者發生了缺血性腦卒中，伴有MAU的T2DM患者隨糖化血紅蛋白的升高發生缺血性腦卒中的風險也相應增加。Miettinen等[5]對T2DM患者和正常人進行了7年的隨訪，在校正了總膽固醇、高密度膽固醇、三酰甘油、吸煙、高血壓等因素后發現，正常人腦卒中的發生率為1.6%；非T2DM但伴有MAU者腦卒中的發生率為3.2%，兩者比較差異有統計學意義；T2DM患者中，正常白蛋白尿組與MAU組腦卒中的發生率分別為7.2%和11.1%，兩者比較差異有統計學意義。所以,MAU顯著增加了T2DM患者腦卒中的發生率。MAU是獨立于性別、年齡、吸煙、高血壓、T2DM及血脂異常的腦卒中獨立危險因素[21]。

4 MAU與初診糖尿病患者腦卒中的關系

目前還沒有關于MAU與初診T2DM患者腦卒中的流行病學研究，但是也有很多證據間接證明了兩者存在密切關系。發生腦卒中的基礎是血管動脈粥樣硬化。Bots等[22]的橫斷面研究顯示，大血管內IMT的增加與心肌梗死及腦卒中的發生率增加密切相關。T2DM患者在臨床確診前已發病至少有4～7年[23]，因此在新診斷的T2DM患者中并發癥可能已潛在。英國的一項研究證實，初診T2DM患者在發病9年后，其大血管病變(包括心腦血管病變)的發生率為20%，大血管并發癥占T2DM患者死亡原因的59%，是微血管并發癥死亡的70倍[24-25]。初診T2DM患者中可存在不同程度的亞臨床動脈粥樣硬化，其早期往往無癥狀，僅表現為IMT增加和(或)血管內斑塊形成。上海一項對3714名居民的流行病學調查顯示，初診T2DM和糖調節受損人群中MAU的患病率分別為21.9%和17.4%[26]。采用高分辨率彩色多普勒對50例初發T2DM患者的頸動脈IMT進行檢測，并根據IMT厚度分為正常組和增厚組，同時測定其MAU，結果發現，T2DM患者MAU與頸動脈IMT厚度密切相關[27]。因此，通過檢測頸動脈IMT厚度可以預測腦卒中的發生，對頸動脈IMT進行檢測有助于對無癥狀、但存在亞臨床動脈粥樣硬化的患者進行早期積極干預[28]。

5 MAU與糖尿病前期患者腦卒中的關系

在健康人與糖尿病患者間存在著一個特殊的血糖狀態，即“糖尿病前期”。最近，Xu等[29]的調查研究顯示,我國成年人中糖尿病前期的患病率高達50.1%。Vermeer等[30]發現，糖尿病前期患者卒中危險是正常血糖者的2倍，是卒中發生或復發的獨立危險因素。李妍妍[31]對2181例糖尿病前期的中老年人(41～81歲)進行為期4年的隨訪，以期為MAU預測心腦血管疾病的死亡及全因死亡風險提供流行病學證據。研究共納入2181例糖尿病前期患者，按照ACR分為正常白蛋白尿組1965例、MAU組182例、大量白蛋白尿組34例，研究發現，正常白蛋白尿組發生腦血管疾病的人數占2.0%，死亡人數為54例，死于腦血管疾病的人數占死亡人數的3.7%；MAU組發生腦血管疾病的人數占6.0%，死亡人數為15例，死于腦血管疾病的人數占死亡人數的20%。與正常白蛋白尿組相比，MAU組糖尿病前期患者的腦血管疾病死亡風險及全因死亡風險顯著增加。

6 小 結

MAU與心腦血管疾病的關系越來越多地受到關注。MAU不僅是DN受損的最早期、最敏感的指標，也與心腦血管疾病的發生密切相關，MAU可以獨立預測全身性動脈硬化、心肌梗死、腦卒中甚至死亡的發生。因此，在初診、糖尿病前期人群中早期發現MAU，并進行治療和干預，可減少心腦血管不良事件的發生，降低死亡風險。

[1] Mogensen CE.Microalbuminria predicts clinical proteinuria and early mortality in maturity-onset diabetes[J].N Engl J Med,1984,310(6):356-360.

[2] Wachtell K,Ibsen H,Olsen MH,etal.Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy:the LIFE study[J].Ann Intern Med,2003,139(11):901-906.

[3] 馮琳,成涌,王森.2型糖尿病患者微量白蛋白尿與腦梗塞相關性研究[J].陜西醫學雜志,2009,38(7):850-851.

[4] Yang X,Ko GT,So WY,etal.Additive interaction of hyperglycemia and albuminuria on risk of ischemic stroke in type 2 diabetes: Hong Kong Diabetes Registry Diabetes Care[J].Diabetes,2008,31(12):2294-3300.

[5] Miettinen H,Haffner SM,Lehto S,etal.Proteinuria predicts stroke and other atherosclerotic vascular disease events in nondiabetic and non-insulin-dependent diabetic subjects[J].Stroke,1996，27(11):2033-2039.

[6] Al-Agha AE,Ocheltree A,Hakeem A,etal.Occurrence of microalbuminuria among children and adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus[J].Saudi J Kidney Dis Transpl,2013,24(6):1180-1188.

[7] Unnikrishnan RI,Rema M,Pradeepa R,etal.Prevalence and risk factors of diabetic nephropathy in an urban South Indian population: the Chennai Urban Rural Epidemiology Study (CURES 45)[J].Diabetes Care,2007,30(8):2019-2024.

[8] Lin CH,Yang WC,Tsai ST,etal.A community-based study of chronic kidney disease among type 2 diabetics in Kinmen,Taiwan[J].Diabetes Res Clin Pract,2007,75(3):306-312.

[9] 王袁,施榕,張偉,等.上海市社區2型糖尿病患者清蛋白尿的患病情況及相關危險因素調查[J].中國全科醫學,2012,15(19):2219-2224.

[10] Kohler KA,Mc Clellan WM,Ziemer DC,etal.Risk factors for microalbuminuria in black americans with newly diagnosed type 2 diabetes[J].Am J Kidney Dis,2000,36(5):903-913.

[11] 劉喜明.糖尿病腎病的研究進展與控制方法[J].臨床藥物治療雜志,2007,5(4):5-10

[12] Hurst FP,Jindal RM,Graham LJ,etal.Incidence,predictors,costs,and outcome of renal cell carcinoma after kidney transplantation:USRDS experience[J].Transplantation,2010,90(8):898-904.

[13] Diercks GF,van Boven AJ,Hillege JL,etal.The importance of microalbuminuria as a cardiovascular risk indicator:a review[J].Can J Cardiol,2000,18(5):525-535.

[14] Ng WY,Liu KF,Thai AC.Evaluation of a rapid screening test for microalbuminuria with a spot measurement of urine albumin-creatinine ratio[J].Ann Acad Med Singapore,2000,29(1):62-65.

[15] Parving HH,Lewis JB,Ravid M,etal.Prevalence and risk factors for microalbuminuria in a referred cohort of type Ⅱ diabetic patients a global perspective[J].Kidney Int, 2006,69(11):2057-2063.

[16] 張曦元,梁偉東,陳婷,等.糖尿病患者微量白蛋白尿對冠狀動脈病變的預測價值[J].中國臨床新醫學,2010,3(1):46-49.

[17] Son JW,Jang EH,Kim HL,etal.Usefulness of albuminuria as predictor for coronary artery stenosis,regardless of estimated Glomerular Filtration Rate,in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus[J].Am J Cardiol,2012,110(10):1434-1439.

[18] 孫寧玲,郭曉蕙,林善錟,等.高血壓與糖尿病患者微量白蛋白尿的篩查干預中國專家共識[J].中華高血壓雜志,2012,20(5):423-428

[19] Goldstein LB,Adams R,Alberts MJ,etal.Primaryprevention of ischemic stroke:a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council:cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group;Cardiovascular Nursing Council;Clinical Cardiology Council;Nutrition,Physical Activity,and Metabolism Council;and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline[J].Stroke,2006,37(6):1583-1633.

[20] 中華醫學會糖尿病學分會糖尿病慢性并發癥調查組.全國住院糖尿病患者慢性并發癥及其相關危險因素10年回顧性調查[J].中國糖尿病雜志,2003,11(4):232-237.

[21] Gerstein HC,Mann JF,Yi Q,etal.Albuminuria and risk of cardiovascular events,death,and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals[J].JAMA,2001,286(4):421-426.

[22] Bots ML,Dijk JM,Oren A,etal.Carotid intima-media thickness,arterial stiffness and risk of cardiovascular disease:current evidence[J].J Hypertens,2002,20(12):2317-2325.

[23] Harris MI,Klein R,Welborn TA,etal.Onset of NIDDM occurs at least 4-7 years before clinical diagnosis[J].Diabetes Care,1992,15(7):815-819.

[24] Clarke PM,Gray AM,Briggs A,etal.Cost-utility analyses of intensive blood glucose and tight blood pressure control in type 2 diabetes(UKPDS72)[J].Diabetologia,2005,48(5):868-887.

[25] 郭立新,汪恕萍,錢慶文.內皮素轉換酶-內皮素系統與2型糖尿病大血管病變關系的研究[J].中華內分泌代謝雜志,2002,18(1):20-23.

[26] Jia W,Gao X,Pang C,etal.Prevalence and risk factors ofalbuminuria and chronic kidney disease in Chinese population with type 2 diabetes and impaired glucose regulation: Shanghai diabetic complications study (SHDCS)[J].Nephrol Dial Transplant,2009,24(12):3724-3731.

[27] 徐玉成,李振作,馬馳騁.初診2型糖尿病頸動脈硬化與微量蛋白尿關系的研究[J].中國臨床實用醫學,2009,3(2):16-17.

[28] 烏蘭,石燕清,李永杰,等.應用頸動脈內膜中層厚度及其斑塊形成預測高血壓腦卒中[J].中日友好醫院學報,2010,24(6):351-352.

[29] Xu Y,Wang L,He J,etal.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].JAMA,2013,310(9):948-959.

[30] Vermeer SE,Sandee W,Algra A,etal.Impaired glucose tolerance increases stroke risk in nondiabetic patients with transient ischemic attack or minor ischemic stroke[J].Stroke,2006,37(6):1413-1417.

[31] 李妍妍.糖尿病前期人群的自然轉歸及微量白蛋白尿與心血管死亡、全因死亡風險的相關研究[D].北京:解放軍總醫院,2010.