尿碘與甲狀腺疾病的關系及其發病機制的研究進展

趙恒強(綜述),黃 韜(審校)

(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院乳腺甲狀腺外科,武漢 430022)

碘是甲狀腺激素合成所必需的原料之一。自然界中，碘主要以化合物(NaI或KI)的形式存在，主要分布于巖石、土壤、空氣和水中。地面上碘的分布與地面海拔高度、水的流通程度呈反比，碘缺乏通常發生于內陸高山及水流通較快的地區，如中國南部[1]。長期碘攝入過多或者過少都將引起甲狀腺疾病，我國曾是世界上缺碘最嚴重的國家之一，1994年10月國家頒布了《食鹽加碘消除碘缺乏病危害管理條例》，逐步在國內實施向全民供應碘鹽，即國際上實施的全民食鹽加碘政策，人群碘營養狀況有了很大改善，同時甲狀腺疾病譜也發生了較大變化[2]。

1 尿碘作為甲狀腺疾病研究的依據

人體內的碘主要來自食物和水,人體內碘80%～90%來自食物，10%～20%來自飲水，5%來自空氣。絕大部分以無機碘化物(I-)的形式吸收，正常人體含碘20～50 mg，其中甲狀腺含碘約10 mg(8～15 mg)。碘主要通過腎臟和消化道排泄，其排泄量和攝入量大致相等，經腎臟排碘約占碘排出總量的90%，在個體代謝穩定的情況下，尿碘水平基本上反映了碘的攝入量，中位尿碘濃度(median urinary iodine,MUI)是衡量人群碘營養狀況的理想指標[3]。乳汁中的有機碘為血漿中的20倍，乳腺具有富集碘的功能，并以乳汁的形式為新生兒提供碘,哺乳期食用碘鹽是增加乳汁中碘含量的有效措施[4]。因此，如果哺乳期碘攝入不足將影響嬰幼兒碘營養。糞碘以有機碘為主，約占排出碘的10%。可見腎是碘的主要排出器官，I-在腎小球中可完全濾出，可隨腎小球濾過率的變化而變化。因此，可用尿碘水平來評估人群碘營養水平，尿碘已成為研究碘與甲狀腺疾病關系及其評價干預措施效果的主要指標。

尿碘指尿液中碘的含量，根據尿液收集方式的不同分為：晨起尿碘、日間隨意一次尿碘、尿碘/肌酐比值和24 h尿碘。這些指標都可用來評估人體碘營養水平。目前多采用日間隨意一次尿碘作為碘營養水平的評估指標[5]。因尿碘可受飲食、飲水、注射含碘造影劑、服用含碘藥物、妊娠、腎功能狀態等的影響，實際尿碘測定過程中以上影響因素異常均作為尿碘測定的重要排除指標，盡管個體尿碘水平受外界影響變化較大，但如果目標人群足夠大，仍可反映群體碘營養水平[6]2001年世界衛生組織、聯合國兒童基金會及國際控制碘缺乏病理事會將尿碘作為評價碘營養狀況的標準并規定：MUI <20 μg/L為重度碘缺乏；MUI 20～49 μg/L為中度碘缺乏；MUI 50～99 μg/L為輕度碘缺乏；MUI 100～199 μg/L為碘適量水平；MUI 200～299 μg/L為碘超足量；MUI>300 μg/L為碘過量，這為衡量個體碘營養狀況提供了參考[5]。在2011年，一項覆蓋全球約96.1%學齡兒童的碘營養狀況的研究顯示，2003～2011年，碘缺乏國家數目從54減為32個，碘充足國家數目從67增加為105個，而仍有約30%學齡的兒童處于碘缺乏水平，區域差異顯著[7]。此項研究更新的數據顯示，到2013年，缺乏國家數目減為30個，碘充足國家數目增加到112個，同時碘過量國家也從5個增加到10個[8]。人群碘營養狀況發生轉變的同時，甲狀腺疾病譜也在發生變化。

2 碘異常及其與甲狀腺疾病的關系

2.1碘與甲狀腺結節的關系 甲狀腺結節是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變。近來，甲狀腺結節的發病率明顯增高，病因仍不明確。一般認為，由于碘缺乏，甲狀腺激素合成不足，通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸，反饋引起促甲狀腺激素分泌增多，促甲狀腺激素作用于靶器官甲狀腺組織中濾泡上皮細胞核內特異性受體，產生一系列生化反應從而發揮生理作用：增強甲狀腺吸碘能力；促進甲狀腺激素的合成和分泌；增強甲狀腺過氧化物酶活性；促進甲狀腺濾泡上皮細胞的增殖和生長等。碘缺乏時，甲狀腺初始為彌漫性腫大，隨著時間的延長，擴張的甲狀腺濾泡逐漸聚集形成大小不等的結節。碘是目前研究所知的與甲狀腺結節關系最為密切的危險流行病學因素，甲狀腺結節的發病率與人群中碘攝入量相關,低碘飲食可增加人群中尤其是女性甲狀腺結節的發病率，食用非碘鹽，口味清淡者，既不食用碘鹽亦不食用牛奶者甲狀腺結節發病率較既食用碘鹽又食用牛奶者要高，相對危險度>1，普遍食鹽碘化對沿海地區人口仍是必不可少的[9]。即使輕微的碘缺乏也可以導致甲狀腺疾病發病率的明顯不同，Knudsen等[10]研究發現，在碘輕度缺乏地區和碘中度缺乏地區甲狀腺腫的發生率分別為15.0%和22.6%，并且甲狀腺結節的體積在中度碘缺乏地區隨著碘缺乏的嚴重程度增大而增大。碘缺乏引起甲狀腺結節的機制可能為：長期碘缺乏可誘導H2O2的產生，導致細胞增殖性突變，進而形成甲狀腺結節[11]。一項前瞻性研究表明，糖尿病患者和糖尿病前期患者同正常人比較時，甲狀腺平均體積要大；并且甲狀腺結節的發生率也較高，兩者差異均有統計學意義，其機制可能為：胰島素/胰島素樣生長因子信號途徑與甲狀腺細胞增殖、分化相關，糖代謝異常者血液循環中的胰島素處于較高水平，此路徑可被異常活化。提示糖代謝異常與甲狀腺腫及甲狀腺結節發生有密切關系[12]。

2.2碘與自身免疫性甲狀腺疾病的關系 最新的一項關于1～16歲的兒童和青少年的碘攝入水平與甲狀腺自身免疫與自身免疫性甲狀腺炎研究表明，甲狀腺自身免疫(任何抗甲狀腺抗體陽性)與性別和年齡相關，即女性比男性、12～16歲的青少年比1～6歲的兒童及青春期比青春期前的兒童在甲狀腺自身免疫和自身免疫性甲狀腺炎患病率方面要高，差異有統計學意義，碘營養狀況主要與牛奶、乳制品及蔬菜攝入有關，與家用碘鹽無關[13]。

2.2.1碘與甲狀腺功能亢進癥的關系 甲狀腺功能亢進癥(甲亢)系指由多種病因導致的甲狀腺激素分泌過多引起的臨床綜合征。Graves病是甲亢最常見的病因，占全部甲亢的80%～85%。盡管早已有研究顯示,在碘缺乏地區實行全民食鹽加碘后,碘誘導甲狀腺功能亢進癥(iodine induced hyperthyroidism,IIH)發病率增加，并主要發生于慢性缺碘地區的患有甲狀腺腫的老年患者[14]。IIH的發生是由于長期缺碘，甲狀腺激素合成不足，促甲狀腺激素升高，使甲狀腺上皮細胞增生，另外合并甲狀腺濾泡上皮細胞突變，進而形成自主性功能結節。當給予足量碘劑后，甲狀腺激素合成增多，IHH可能隨之產生。IIH多是暫時的，高峰出現于碘劑實施后的3～5年[15]。但亦有前瞻性研究表明，在碘輕度缺乏地區、碘超足量地區、碘過量地區的甲亢累計發病率差異無統計學意義，慢性碘過量并未顯著增加自身免疫性甲亢的發病風險，在碘輕度缺乏地區實施全民食鹽加碘后，甲亢的發病率并未增加，提示在自身免疫性甲亢發病中，碘可能不是來自環境中的危險因素[16]。

2.2.2碘與橋本甲狀腺炎的關系 橋本甲狀腺炎是自身免疫性甲狀腺炎的一種，是引起甲狀腺功能減低癥(甲減)的最常見原因。在輕度缺碘地區、碘超足量地區、碘過量地區的亞臨床甲減和自身免疫性甲狀腺炎患者的發病率依次升高，碘過量地區同輕度碘缺乏地區相比抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體陽性率高，差異有統計學意義，提示碘過量可誘發甲狀腺自身免疫反應，而三個地區甲亢或者Grave′s病累計發病率無統計學意義[17]，同時這一研究也提示，在輕度碘缺乏地區給予超足量碘劑后可以加速亞臨床甲減發展為臨床甲減，高碘可使自身免疫性甲狀腺炎的發病率升高，而自身免疫性甲狀腺炎又是甲減的主要原因，高碘可誘發和加重自身免疫性甲狀腺炎發展為臨床甲減。另有一項大型橫斷面研究也顯示，碘過量地區同碘足量地區比較，前者抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體陽性率、亞臨床甲減患者的患病率較后者高，差異有統計學意義[18]。以上研究都表明，碘與橋本甲狀腺炎關系密切。

在動物模型中的研究表明，由硫氰酸鹽誘導的甲狀腺功能減低的大鼠給予過量的碘劑后，鈉碘同向轉運體、D1脫碘酶、甲狀腺過氧化物酶基因表達顯著降低；在正常和甲減的大鼠中，給予過量的碘可增加羥自由基、脂質過氧化物和抗氧化物表達。表明高碘可在大鼠甲狀腺內誘導氧化應激，可能的機制有：直接影響甲狀腺激素的合成，或者直接作用于甲狀腺。高碘飲食可在數日內抑制甲狀腺激素的合成，這也被稱為Woff-Chaikoff效應，主要是抑制碘的有機化和甲狀腺激素的合成，這一效應一般持續數日后消失，出現“逃逸現象”，碘的有機化和甲狀腺激素的合成隨之繼續，同時H2O2產生，其與甲狀腺濾泡細胞膜的多不飽和脂肪酸反應產生羥自由基，使細胞遭受氧化損傷[19]。高碘可誘導和加速淋巴細胞在NOD.H-2(h4)小鼠(一種非肥胖糖尿病品系小鼠)甲狀腺組織中浸潤[20]，參與自身免疫性甲狀腺炎的發病。由高碘誘導的產生自身免疫性甲狀腺炎的NOD.H-2(h4)小鼠同對照組相比，甲狀腺炎的發病率、甲狀腺的重量、血中甲狀腺球蛋白抗體滴度均明顯增高，差異有統計學意義，且發生自身免疫性甲狀腺炎的小鼠的脾細胞(淋巴細胞)中CD4+、CD25+、Foxp3+T細胞數量顯著低于對照組，提示CD4+、CD25+調節性T細胞參與了由碘誘導的自身免疫性甲狀腺炎[21]。Li等[22]的研究表明，Th17細胞和白細胞介素17在橋本甲狀腺炎患者中明顯升高，中高濃度的碘可使小鼠脾臟中的初始T細胞分化為Th17細胞，而高濃度的碘可使初始T細胞向Th1細胞分化，抑制調節性T細胞的成熟，表明Th1和Th17都參與橋本甲狀腺炎的發病，高濃度的碘可調節T細胞的分化。碘在NOD.H-2(h4)小鼠誘發自身免疫性甲狀腺炎的機制有：①碘使甲狀腺球蛋白增加新的抗原表位或者使隱蔽的抗原暴露；②過度碘化的甲狀腺球蛋白分子可加速抗原呈遞細胞對抗原的攝取和處理；③主要組織相容性復合體Ⅱ分子上碘化的多肽更易與T輔助細胞的T細胞受體結合，B細胞亦參與過度碘化的多肽的呈遞，因為抗體與過度碘化甲狀腺球蛋白連接更牢固[23]。碘致甲狀腺炎呈劑量依賴關系，免疫化學的研究表明，甲狀腺球蛋白的過度碘化，通過提高與T細胞表面受體抗原決定簇的親和力和通過主要組織相容性復合體分子改變抗原加工處理的過程增強其抗原性[24]。過量碘可導致甲狀腺氧化損傷，促進淋巴細胞等炎性細胞浸潤而導致發病，以上研究表明碘在人和動物自身免疫性甲狀腺炎發病中起重要作用。

2.3碘與甲狀腺癌的關系 Liu等[25]的研究表明，在甲狀腺癌中，碘通過有絲分裂途徑介導細胞凋亡，碘可使抗凋亡作用的突變的p53表達下降，而使促凋亡作用的p21蛋白表達水平升高，而高劑量的碘可促進抗凋亡蛋白Bcl-xL表達，高表達的這兩種蛋白也是碘影響甲狀腺癌類型轉換過程中的關鍵蛋白，此外碘亦可活化有絲分裂原活化的蛋白激酶(細胞外調節蛋白激酶1/2、p38和c-Jun 氨基末端激酶1/2)，三者主要起抗凋亡作用，并可調節p53、p21和Bcl-xL的表達，這些證據表明碘可通過相應的分子路徑影響甲狀腺癌的發展，這也為研究甲狀腺癌的的分子靶向治療藥物提供新的靶點。在碘缺乏國家匈牙利，一項關于碘缺乏與分化型甲狀腺癌關系的研究中，發現在碘缺乏地區，預后相對不良甲狀腺濾泡狀癌的發病率較高，而碘缺乏并未影響分化型甲狀腺癌患者的生存率，提示在碘缺乏地區補碘有重要意義[26]。另一項關于甲狀腺癌的流行病學的研究表明，甲狀腺癌高發病率與碘的攝入水平關系并不密切，可能與甲狀腺癌的檢出率提高有關[27]。由于甲狀腺癌較好的預后，臨床病例隨訪時間的有限性，現代診療技術的提高以及其他相關混雜因素的存在，要確定碘在甲狀腺癌發病中的作用并非易事，總之碘與甲狀腺癌的關系還需進一步研究。

3 結 語

人群中碘營養水平與甲狀腺疾病密切相關，碘過量或者碘不足作用于遺傳易患性個體，尤其是自身免疫性甲狀腺炎和甲狀腺功能減低患者，可導致相應甲狀腺疾病的發生。碘在自然界分布的不均和各地區居民的飲食結構的差異，造成人群中碘營養水平的不同。目前，全世界大多數國家和地區推行全民食鹽碘化，在預防甲狀腺相關疾病的同時，人群中碘營養水平處于碘超足量和過量的個體數量在增多，甲狀腺疾病的發病譜也在發生變化。因此，對人群中實施碘營養狀況的監測，對個體進行尿碘水平的檢查；對衡量人群碘營養狀況和個體碘營養水平，制訂相應的碘監測措施，為個體日常飲食提供相關建議，預防相關的甲狀腺疾病都有指導意義。

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